单纯疱疹病毒性脑炎若不治疗，对于大约70%～80％的患者是致命的，并且急性发病存活者常遗留严重的后遗症。早期诊断和治疗是降低本病病死率的关键，主要包括特异性的抗病毒治疗，辅以免疫抑制剂治疗和对症支持治疗。
1.抗病毒化学药物治疗
a.阿昔洛韦（Acyclovir）：是治疗HSE的首选药物。阿昔洛韦是广谱抗病毒药物，对HSV-1和HSV-2均有强烈的抑制作用，对水痘带状疱疹病毒也有抑制作用，对巨细胞病毒的抑制作用相对较弱。阿昔洛韦常用剂量为15～30mg/（kg·d），分3次静脉滴注，连用14～21天。若病情较重，可延长治疗时间或者再重复治疗一个疗程。当临床提示HSE或不能排除HSE时，应立即给予阿昔洛韦治疗，不应等待病毒学结果而延误用药。阿昔洛韦的不良反应相对较少，主要有恶心、呕吐、血清转氨酶升高、皮疹、谵妄、震颤等。
b.更昔洛韦（Ganciclovir）：更昔洛韦的抗病毒谱与阿昔洛韦类似，更昔洛韦对阿昔洛韦耐药的HSV突变株亦敏感，对巨细胞病毒有强烈的抑制作用。用量是5～10mg/（kg·d），分2次静脉滴注，疗程14～21天。主要不良反应是肾功能损害和骨髓抑制（中性粒细胞、血小板减少），并与剂量相关，停药后可恢复。
2.免疫抑制剂治疗
a.干扰素及其诱生剂 ：干扰素是细胞经病毒感染后产生的一组高活性糖蛋白，具有广谱的抗病毒活性，而对宿主细胞损害极小，60×106IU/日，连续肌肉注射30天；聚肌胞可使人体产生足量的内源性干扰素。
b.转移因子：可使正常淋巴细胞致敏而转化为免疫淋巴细胞，皮下进行注射，1～2次/周，每次1支。
c.肾上腺皮质激素 ：对应用糖皮质激素治疗本病尚有争议，目前仍没有确切依据支持所有单纯疱疹病毒性脑炎患者使用糖皮质激素。理论上，糖皮质激素可抑制神经炎症反应而获益，但同时也会加剧中枢神经系统的病毒感染而加重病情。仅对于严重脑水肿不适于腰椎穿刺患者可酌情使用。
3.全身支持治疗
对重症及昏迷患者至关重要，注意维持营养及水、电解质的平衡，保持呼吸道通畅。必要时给予静脉高营养、加强生活护理，预防褥疮及呼吸道感染等并发症。
4.对症治疗
治疗对高热、抽搐、精神症状或颅内压増高者，可分别给予降温、抗癫痫、镇静和脱水降颅压治疗。对昏迷患者应保持呼吸道通畅，并维持水、电解质平衡，给予营养代谢支持治疗，加强护理，预防压疮、呼吸道感染和泌尿系感染等。恢复期可采用理疗、按摩、针灸等帮助肢体功能恢复。