引起门静脉高压症的最常见原因是各种疾病导致的肝硬化，其中病毒性肝炎后肝硬化和酒精性肝硬化在肝硬化发病中占绝大多数。
肝硬化是各种慢性肝病发展到一定阶段的不可逆表现，特别是慢性乙肝和丙肝，如果不及时治疗，就会逐渐发展为肝硬化门静脉高压。长期大量饮酒也是肝硬化的重要原因之一，此外还有自身免疫性肝病、或者先天代谢性疾病也可导致肝硬化。
肝硬化一旦形成，门静脉流入肝脏的阻力升高，就会导致门静脉高压，此外肝功能受损引起的代谢障碍，血管活性物质的增多，也会进一步加剧门静脉高压。
