上消化道大出血最常见原因是食管胃底静脉曲张破裂，还可见于消化性溃疡、急性糜烂性出血性胃炎和胃癌等，具体如下：
常发生在伴有肝硬化的患者，硬化的肝脏组织压迫肝内的静脉，导致静脉血流缓慢影响食管的静脉回流到肝，造成食管静脉内的压力增高，从而发生曲张，压力过高容易损伤血管，发生上消化道大出血。
包括胃溃疡和十二指肠溃疡，可能是由于细菌感染或是过多的胃酸破坏了胃和小肠表面的黏膜，导致溃疡形成。胃肠部血管丰富，溃疡过深或者过大，都容易造成上消化道大出血。
可能是由于大量饮酒、暴饮暴食、不良的生活方式等以及长期服用非甾体类药物比如阿莫西林等，造成胃黏膜糜烂引起上消化道大出血。
导致的出血可能是由于癌症促进了胃酸分泌，破坏胃黏膜导致出血；也可能是癌组织破裂引发的出血。癌细胞在不断侵蚀周围胃黏膜组织血管就会造成上消化道大出血。
由于外伤、炎症、肿瘤导致的胆道出血以及剧烈呕吐导致的食管贲门撕裂出血也可能造成上消化道大出血。
