编者按：多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是一种多因素导致的内分泌及代谢疾病，常伴有胰岛素抵抗、月经周期紊乱和生育障碍等症状，占无排卵性不孕症的75%。针对PCOS患者肌醇耐受的问题，也有研究进行了探索，本文就此展开综述。本文分为多个部分，点击系列文章列表阅读全文。
4.肌醇联合口服避孕药：口服避孕药作为一种调节PCOS患者月经周期的药物，已经成为长期治疗PCOS的传统疗法，以提供子宫内膜保护，调节月经，改善皮肤异常，减少雄激素的生产［53］。雌激素和孕激素可以抑制LH释放和雄激素产生，并且雌激素可以增加肝脏性激素结合球蛋白（sexhormone-bindingglobulin，SHBG）的合成，降低循环中游离雄激素水平，促进雄激素受体周围阻滞［54］。肌醇为FSH的第二信使，可以调节葡萄糖摄取，改善胰岛素信号转导，增强IP3依赖性钙释放，稳定细胞骨架，干扰卵巢和肾上腺雄激素的合成［41］，两者合并使用可以显著降低PCOS患者体内雄激素水平，诱发排卵。一项前瞻性临床研究显示肌醇联合口服避孕药可以明显降低胰岛素水平及雄激素水平，改善血脂水平，更有效地控制了患者的内分泌及代谢情况［55］。一项meta分析结果显示，肌醇联合口服避孕药可以更有效地改善PCOS患者的内分泌及代谢情况，但仍需进一步研究来确定最佳的持续时间和对长期代谢结果的影响［56］。因此，包括肌醇和口服避孕药的综合治疗是PCOS患者长期治疗的良好选择。
5.肌醇联合其他药物：葡甘露聚糖是一种天然水溶性纤维，有研究显示其联合肌醇治疗胰岛素抵抗的PCOS患者更有利于降低血糖、胰岛素水平。另外，基于代谢组学分析表明，葡甘露聚糖可增强PCOS患者对肌肉肌醇和DCI的吸收［57］。此外，莫那高林，一种他汀类的药物，能够降低雄激素水平，促进PCOS患者恢复排卵，并且其具有抗氧化作用，可以进一步控制细胞增殖和改善排卵功能［58］。因此，肌醇与莫那高林联用，可以更有效地改善PCOS患者血脂情况，降低患者雄激素水平，减少药物不良反应，促进PCOS患者排卵［59］。
四.肌醇耐受患者的治疗策略
当然并非所有PCOS患者对肌肉肌醇敏感，有部分患者在治疗过程中出现一定程度的肌醇耐药表现［46］。肌醇的吸收主要是在肠道中进行，肌肉肌醇吸收减少可能是与DCI竞争或者其他转运体竞争分子（如葡萄糖）对转运机制干扰导致的，当竞争分子对转运体亲和力或者浓度高于肌肉肌醇时，将会拮抗肌肉肌醇转运，减少肌肉肌醇的吸收［60］。已知，肌醇协同转运蛋白SMIT2是唯一已知的位于十二指肠和空肠的肌肉肌醇转运体。由于DCI的Km低于肌肉肌醇，SMIT2对DCI转运有优势，为避免肌肉肌醇吸收减少，确定适当的肌肉肌醇/DCI是治疗的关键，如上所述，肌肉肌醇/DCI比率为40∶1是最佳治疗剂量［61-62］。
α-乳白蛋白能够显著提高肌肉肌醇肠道吸收和生物利用度［63］。最近的一项前瞻性临床研究显示，肌肉肌醇联合α-乳白蛋白对肌肉肌醇耐药的PCOS患者具有良好的临床效益，研究者纳入37例符合条件的无排卵性PCOS患者，予肌肉肌醇（2g，bid）口服治疗，持续3个月。研究显示，在肌肉肌醇治疗后23例（62%）排卵，14例（38%）PCOS患者对肌肉肌醇耐药且不排卵。然后给予肌肉肌醇耐药患者每日接受相同量的肌肉肌醇+50mgα-乳白蛋白，bid，持续3个月。结果表明，联合用药后，有12例（86%）患者出现排卵，其肌肉肌醇血浆水平明显增高，总胆固醇、甘油三酯、睾酮、游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮和SHBG明显改善，雄烯二酮也有下降［64］。因此，α-乳白蛋白与肌醇联合用药可以克服肌醇应用的局限性，为患者带来更大的临床效益。
五.结论与展望
综上所述，目前多数研究支持肌肉肌醇与DCI以40∶1的剂量联合使用是最有效的治疗方案，此浓度与正常健康女性体内血清浓度相似，可以改善PCOS导致不孕患者胰岛素抵抗、高雄激素血症、氧化应激异常及妊娠结局等情况。但也有部分研究表明高DCI剂量对PCOS患者妊娠结局可能发挥正向促进作用。基于DCI高浓度可能会对卵巢产生不利影响，不推荐单独DCI的临床应用。此外，肌醇可以增强二甲双胍、枸橼酸氯米芬、口服避孕药、莫那高林对PCOS患者的治疗作用，肌醇联合褪黑素或葡甘露聚糖可以增强肌醇的治疗效果，拓宽了肌醇的临床应用范围。对于肌醇耐药的PCOS患者，α-乳白蛋白可以促进肌醇吸收，减少肌醇耐药，克服了肌醇临床应用的局限性，为PCOS导致不孕患者的治疗带来更大的临床效益。由于肌醇应用于PCOS不孕患者的方案和疗效上仍存在一定争议，因此尚有待于设计完善的大样本、多中心随机对照试验研究进一步确定。
作者：李庆芳朱依敏
本文刊登于《中华生殖与避孕杂志》
2021,41(12):1143-1148.
