踝关节退行性骨关节炎，可在专业医生指导下给予非甾体抗炎类药物、阿片类镇痛类药物等。
常见的非甾体类炎消炎药有洛索洛芬钠、双氯芬酸钠、塞来昔布等，这类药物通过抑制前列素的水平达到解热、抗炎、镇痛的效果，是目前最常用的镇痛类药物。使用此类药物可以缓解踝关节退行性骨关节炎引起的的疼痛症状。
如果疼痛症状较为严重，通过非甾体类药物仍然无法缓解，可给予曲马多等人工合成的中枢性镇痛药物。
就是阿片类药物，此类药物具有较强的镇痛作用，但副作用较多，且具有成瘾性。骨科临床多见阿片类与非甾体类的复方制剂，如洛芬待因、氨酚羟考酮等。
关节腔注射封闭治疗药物及玻璃酸钠可在一段较长的时间内缓解症状，但关节穿刺对操作环境要求高，效果取决于医生的个人技术，且反复关节腔穿刺存在关节化脓性感染的风险。一旦发生将永久损伤关节功能，须经专业评估后谨慎应用。
