阿尔茨海默病（AD）是一种常见的老年性神经退行性疾病，前驱期AD（pAD）的诊断与干预是目前临床与医学研究关注的焦点。在对其诊断的过程中生物标志物对诊断和干预该疾病具有重要意义，一起来看看诊断与干预pAD中常需要做的外周生物标志物有哪些吧。
pAD通常指的是患者的早期症状和痴呆前阶段，此阶段通常包括β-淀粉样蛋白阳性的认知功能正常的人群，还包括MCI患者。在pAD阶段，患者的临床症状尚不严重，但是神经病理改变已经开始形成，在此阶段及时干预有可能终止或者减缓进展到痴呆阶段，因此需要在该阶段及时做出诊断和干预，而pAD的诊断在临床上有赖于生物标志物的检测，目前被认为有一定价值的外周生物标志物主要是血、尿与粪便标志物。
1、血液中的Aβ、tau蛋白
血液Aβ和磷酸化tau蛋白（p-tau）是目前最具潜在应用价值的AD相关血液生物标志物，目前通常采用单分子阵列检测、化学发光酶免疫测定法、免疫沉淀联合质谱分析检测等超敏检测技术进行定量检测。
Aβ蛋白是淀粉样斑的主要成分，其水平的减低可能由于其在淀粉样斑中的沉积，总Aβ蛋白的变化无特异性。AD早期Aβ1-42的减低对于区分MCI和AD前期可能有临床价值，其诊断AD的平均敏感性为86％，特异性为89％。此外Aβ1-38的减低也在AD中发现。
tau蛋白主要存在于神经轴索中，其沉积水平反映了神经元的衰亡。AD患者的总tau蛋白水平在AD早期、尚未出现临床痴呆症状之前已有异常增高，而且持续增高在整个疾病发展阶段，提示其对AD早期诊断有一定参考价值，但是特异性不高。而磷酸化tau蛋白与总tau蛋白不同，它不是反映整个神经元的受损，只是反映tau蛋白磷酸化的程度，也就是反映神经元纤维的缠结程度，因此对AD早期诊断有意义，且特异性高于总tau蛋白和Aβ蛋白。
2、血液中的微小RNA（miRNA）
miRNA可以与mRNA结合阻断蛋白编码基因的表达，达到调控基因表达的功能，miRNA在阿尔茨海默病的发病机制中起到了重要的作用。临床上虽然有很多研究报道了miRNA与阿尔茨海默病发病的关系，但也仅能说明miRNA是阿尔茨海默病潜在的早期诊断的标志物。从外周全血提取miRNA，无需有创操作，取材相对方便，且其结构相对稳定，结果可靠，而同一地区不同种族人群有可能有不同的外周血miRNA谱，而不同人群可用来诊断miRNA的可能不同。
3、血液中的NFL
NFL是异质聚合物蛋白的一种成分，主要存在于神经元轴突中，有助于维持神经元的形状，保持神经元结构稳定，当中枢神经系统轴突损伤时，NFL大量释放于血液中，研究发现，AD患者血浆中的NFL水平会升高。
4、血液中的可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白
低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）通常在AD患者的老年斑中可以检测到，而可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白（sLRP）是LRP1的胞外段剪切后释放入血浆中的蛋白，sLRP能够结合血浆中约70%-90%的Aβ，从而阻止血浆中的Aβ通过血脑屏障再次返回脑内并在脑内集聚，对于AD患者是保护性的。AD患者血浆中sLRP水平比血管性痴呆、非AD的其他神经变性疾病以及正常对照都显著降低，对AD诊断的敏感性达到77.8%。
1、尿甲醛与甲酸
尿液甲醛与甲酸水平识别AD的AUC分别为0.571与0.797，后者以0.2119为分界值，敏感性为66.7%，特异性为78.9%。尿甲酸与综合认知评价相结合有望成为一种区分认知障碍严重度的有效方法。
2、尿精氨酸和整体精氨酸生物活性度（GABR）
aMCI患者中尿精氨酸和整体精氨酸生物活性度比正常人群较低，且其浓度水平与MMSE评分呈正相关，GABR诊断aMCI的AUC为0.797。
3、阿尔茨海默病相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）
鉴于阿尔茨海默病相关神经丝蛋白(AD7C-NTP)是从脑组织中分离出来，并在AD患者的CSF中增加，与痴呆的严重程度相关，因此被认为是AD的潜在生物标志物。据研究发现，AD患者尿液中AD7c-NTP含量较正常老年人明显升高，中晚期AD患者较早期AD患者明显增高，而MCI是介于正常衰老和痴呆之间的一种认知功能损害状态，MCI患者尿液中AD7c-NTP含量常低于AD患者。
与认知正常人相比，AD患者粪便中微生物的多样性降低，双歧杆菌减少，产生短链脂肪酸的厚壁菌门减少，促炎的变形菌门和拟杆菌门以及多尔氏菌属、乳杆菌、链球菌属、双歧杆菌属、布劳特氏菌属增加。而Y-变形杆菌门和肠杆菌门在认知正常、aMCI和AD患者中呈渐进式富集。并且胆汁酸、短链脂肪酸、支链氨基酸等与AD筛查和进展预测相关。
当在生活中存在认知障碍等相关症状的时候，如记忆力减退、语言障碍、情绪变化异常等，需要及时前往医院在医生的指导下通过神经心理评估进行筛查，还可通过前驱期阿尔茨海默病的筛查量表进行评估。如存在疑似pAD的情况，需要及时进行外周血生物学标志物的检查帮助进行诊断，从而及时干预，减缓疾病的进展。
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