【编者按】今年2月《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》在2018版基础上完成修改并发布。2023版指南提出，绝经雌激素治疗（Menopausalhormonetherapy,MHT）是唯一能够全面解决由于绝经后雌激素缺乏所带来的各种相关问题的方案。但MHT必须遵循医疗规范，严格掌握适应证同时排除禁忌证，在适宜人群中推广使用并避免滥用才能使绝经过渡期和绝经后期女性获得最大的受益。关于MHT与子宫内膜安全，不同孕激素对逆转雌激素作用的效力不一，不同雌激素剂量与效力所需孕激素的剂量不一，不同MHT方案，尤其是序贯方案对子宫内膜的风险仍需进一步探索。那么，在MHT期间该如何对子宫内膜进行管理？上海交通大学医学院附属第六人民医院陶敏芳教授结合指南、文献对此进行了解读。
2018版指南：有子宫的女性，MHT方案中应加用足量及足疗程的孕激素以保护子宫内膜。连续联合方案对防止子宫内膜增生和子宫内膜癌最有效，MHT序贯方案中孕激素的使用时间不应短于10~14d。
2023版指南：绝经后有子宫的女性，单用雌激素1~3年导致子宫内膜增生和子宫内膜癌风险显著增加。因此，针对子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险，给予以下建议。
1、足量足疗程的孕激素保护子宫内膜
(1)MHT中孕激素使用的持续时间、种类、剂量、用药途径均为子宫内膜增生和子宫内膜癌风险的影响因素；
(2)MHT序贯治疗（每月孕激素使用天数不短于10d）5年之内不增加子宫内膜癌风险，5年以上的风险逐年增加；MHT连续联合治疗不增加子宫内膜癌风险（1类）；
(3)建议自然绝经1年以上的女性，如果无月经样出血需求，MHT逐步过渡为连续联合方案，以减少子宫内膜增生和子宫内膜癌风险（2A类）；
(4)使用替勃龙2年内不增加子宫内膜增生和子宫内膜癌风险，2年以上的风险尚无定论（1类）。替勃龙非预期出血较少；
(5)阴道低剂量雌激素单药治疗的安全性缺乏超过1年的数据支持；
(6)序贯方案中选择微粒化黄体酮200~300mg/d，或地屈孕酮10~20mg/d，每月用12~14d；在连续联合方案中选择微粒化黄体酮100mg/d或地屈孕酮5mg/d；
(7)LNG-IUS能提供良好的子宫内膜保护作用，可用于MHT连续联合方案（1类）；
(8)有绝经相关症状的早期子宫内膜样腺癌手术后患者可考虑应用MHT，现有的证据表明不增加肿瘤复发风险、新发肿瘤风险和死亡风险（1类）。
2、MHT期间子宫内膜的管理
MHT期间出现非预期出血或子宫内膜异常处置的关键是查找原因。随访内容如下。
•MHT开始前：常规评估子宫内膜，可采用经阴道超声（TVUS），对于TVUS测量子宫内膜大于等于4mm的患者建议使用孕激素1个疗程后再开始MHT，以减少非预期出血的发生（2B类）。
•MHT启动后6个月：出现非预期子宫出血，可通过调整剂量、使用时长或更换种类等出血发生率。
•MHT超过6个月：连续联合治疗仍有点滴或少量子宫出血，或序贯治疗发生了非预期出血，建议TVUS评估，必要时行宫腔镜检查和（或）子宫内膜活检（1类）。
•绝经后接受MHT女性的内膜厚度及子宫出血发生率显著高于未用MHT的绝经后女性。以TVUS子宫内膜厚度大于等于8mm，作为MHT不伴异常出血的子宫内膜评估［宫腔镜检查和（或）子宫内膜活检］阈值较合适；如果内膜厚度小于8mm，但TVUS提示子宫内膜回声异常、异常血流等图像，需具体评估，必要时宫腔镜检查和（或）子宫内膜活检（1类）。
2021年，16家机构参与的一项荟萃分析，检索MEDLINE、EMBASE及其他十多个数据库，纳入160项系统评价，涉及102项随机对照试验的荟萃分析和38项观察性研究，具有102个独特的结果（2017-2020）。最后得出结论：MHT对多种健康结果具有复杂的利弊平衡；ET和EPT之间的一些效果在质量上有所不同；现有证据的质量仅为中等至较差。
2020年的一项综合分析，对31篇报道中21306名患者进行了在MHT期间或之后被诊断患有EC的分析。总体数据显示，连续联合（cc）MHT使用者与合成孕激素（SP）的EC风险显著降低。只有一项研究记录了长期使用者（大于等于10年）患EC的风险增加。序贯组合（sc）MHT与SPs的使用者患EC的风险显著增加。两项研究记录了使用微粉化黄体酮的cc/scMHT使用者患EC的风险增加。另外，肥胖女性中观察到EC的风险降低，仅使用雌激素的MHT使用者患EC的风险显著增加。
2016年丹麦的一项研究跟踪了1995-2009间丹麦所有50~79岁既往无癌症或子宫切除者（n=914595）MHT后内膜癌发生率（n=6202：4972TypeⅠ、500TypeⅡ），该研究结果支持连续联合治疗对Ⅰ型肿瘤没有风险，而所有其他激素治疗都会增加风险。
2019年的一项绝经后子宫内膜病变分布相关的小样本研究中，纳入488名无症状内膜增厚患者，平均内膜厚度8mm（范围5-30）。研究显示：无症状内膜增厚的绝经后妇女，EIN和恶性肿瘤风险很小，但需长期随访；TVS中多普勒血流信号呈阳性的子宫内膜病变提示恶性肿瘤的高风险。
PEPI研究中比较了448名接受绝经激素治疗的无症状女性，以超声检查内膜厚度超过5mm为cutoff值，3年中共获得577次超声+活检结果。该研究显示，53%的检查结果中内膜厚度大于等于5mm，且单雌激素治疗组内膜厚度高于其他组。
针对MHT中不同孕激素对子宫内膜的影响，相关研究也证实，不同孕激素带来的子宫内膜疾病风险从大到小依次为去甲睾酮衍生物大于醋酸甲羟孕酮大于地屈孕酮大于微粒化孕酮。
法国E3N研究评估了MHT中不同的口服孕激素对内膜癌风险的影响。该研究结果显示：与从不使用相比，曾使用雌激素+微粒化孕酮与子宫内膜癌风险增加相关，持续时间越长越明显；雌激素+地屈孕酮与子宫内膜癌风险总体不相关，但与从未使用相比，长期使用风险显著增加；使用含有其他黄体酮衍生物或去甲甾体衍生物的制剂使用者的风险没有显著增加。研究认为，使用微粒化黄体酮和较小剂量的地屈孕酮可能不足以预防雌激素诱导的子宫内膜癌，使用含有其他黄体酮衍生物或去甲甾体衍生物制剂的使用者的风险没有显著增加。
EPIC研究是一项国际多中心的观察性研究，纳入115474名绝经后女性（1992年至2000年间），平均随访9年，共发现601例子宫内膜癌（0.52%）。该研究显示：雌孕激素联合治疗可降低内膜癌风险，而序贯治疗与内膜癌风险相关性处于临界（HR1.52,1.00-2.29）；使用雌激素+微粒化孕酮与子宫内膜癌风险增加有关（HR2.42，2.53-3.83）。
综上，虽然近期研究数据表明微粒化黄体酮对乳房的安全性显著，但其保护子宫内膜的有效性可能比合成孕酮差。因此，如何既能保证乳腺安全，又能保证子宫内膜的安全，或许是未来MHT的研究方向之一。
具体措施包括三方面：①MHT启用前，通过超声排除子宫内膜病变；②使用MHT期间，随访激素水平、超声内膜厚度；③重点关注非预期出血和内膜增厚。
（一）非预期出血
1、发生率
在临床上，应用MHT后出现的不在预料之中的阴道出血为非预期出血，绝经后女性未应用MHT而出现的阴道出血为绝经后出血，因此，非预期出血不等于绝经后出血。
一项大型国际研究纳入3721名绝经后女性，研究评估了连续联合MHT对健康相关生活质量的影响。其中1862名女性连续联合应用MHT治疗，1859名女性应用安慰剂治疗，结果显示，应用MHT治疗组女性非预期出血的发生率为37%，而应用安慰剂治疗组女性非预期出血的发生率为4%。
另一项纳入45个研究（其中25篇为RCT研究）的系统综述分析，对不同连续联合方案用药第一年的阴道出血率进行了分析，其中，口服用药组非预期出血的发生率为39%~82%，而经皮用药组非预期出血的发生率为73%~91%
2、出血时间
一篇Cochrane系统分析指出，非预期出血常见于连续联合治疗方案的第一年，但在第一年之后，序贯治疗的不规则出血更常见。连续联合方案中，随着MHT使用时间的延长，非预期出血逐渐减少。
3、方案
一篇纳入16项RCT研究的Cochrane系统分析显示：相较于雌、孕激素联合治疗，替勃龙更少出现阴道出血（n=6438，OR为0.32，0.24-0.41）。
4、非预期出血的处理
总体来说，MHT非预期出血的发生率高，但不影响健康，发生率因方案不一、产品不一、绝经时期不一、样本不一等存在差异，在排除器质性疾病后诊断，且随着治疗时间的延长发生率降低。因此，采用低剂量、连续联合、替勃龙方案，MHT非预期出血的发生率会相对减低。
连续联合MHT治疗的第一年有较高的非预期出血发生风险，所以应避免不必要的有创操作。在MHT治疗开始时，应该告知非预期出血风险，避免惊慌。对超过3个周期的非预期出血的患者可以通过减量、短暂停药防止出血。
2021年CNGOF和GEMVi临床实践指南提出：
①在使用MHT的女性中，导致非预期出血的功能性原因主要是卵巢活动恢复、依从性差、子宫内膜营养性疾病；
②非预期出血必须考虑包括子宫内膜癌在内的器质性病因；
③非预期出血的发生率与MHT的类型相关；
④序贯治疗过程中出现非预期出血，建议在孕激素用药结束后进行超声检查；
⑤在非预期出血仅单次发作且超声提示子宫内膜厚度小于等于4mm，可考虑暂不行进一步的宫腔检查。如果非预期出血反复发作或绝经后女性子宫内膜厚度大于4mm，建议进一步行宫腔镜和内膜组织学检查。
（二）内膜增厚的处理
PEPI研究显示，在接受MHT治疗的无非预期出血的绝经后女性中，超声检查对严重内膜病变的阳性预测值低，阴性预测值高。因此，需要进一步进行更多、更深入的研究。
一项持续10年的观察性研究发现，接受MHT女性中：①伴非预期出血，子宫内膜厚度5mm为阈值，检测子宫内膜恶性肿瘤的敏感性为100%，特异性为28%，以8mm为阈值，敏感性为100%，特异性为47%；②不伴非预期出血，以8mm为阈值的敏感性为100%，特异性为51%；以11mm为阈值的敏感性为100%，特异性为82%。
2014年SCPMG绝经后阴道出血女性临床实践建议：①雌孕连续联合治疗前6个月，有非预期出血的患者不需要常规评估子宫内膜；如出血持续超过6个月，建议进行子宫内膜评估，尽管内膜增生或癌变发生率很低；②周期序贯方案的女性，撤退性出血以外的出血被认为是不正常的，需适当的评估检查；③自发性出血内膜组织学检查阈值可用于MHT相关出血患者，但假阳性发生率会相对较高。
关于内膜增厚的处理：①无症状和有症状的区别是前者更安全；②内膜厚度大于等于5mm（2023中国指南大于等于8mm）；③根据症状+厚度（7mm以上）决定是否创伤性检查；④注意超声误判——伪象；⑤性激素测定有辅助价值；⑥停药后复查有一定临床意义。
MHT之孕激素对内膜的影响：有子宫的女性MHT添加孕激素是为了保护子宫内膜；选择的孕激素在足以保护内膜的同时不增加乳腺癌风险；合成孕激素对内膜癌风险低，但增加乳腺癌风险；微粒化黄体酮似乎增加内膜病变的风险；长期安全性（大于5年）不能肯定。
1、重视MHT启用前内膜的评估。
2、重视MHT期间的子宫内膜监测。
3、对MHT期间的非预期出血、内膜增厚主要是排除器质性疾病，但应避免过度有创检查。
4、MHT足量、足疗程孕激素添加是保护子宫内膜的主要因素。
5、MHT对内膜的安全性缺少高质量的研究支持。
上海市第六人民医院妇产科主任医师、医学博士、研究生导师
社会兼职：中国妇幼保健协会生育力保存分会常委、全生命周期健康管理专委会常委、上海母婴安全专家委员会副主任委员、上海医师协会生殖医学分会副会长，上海医学会妇产科分会绝经学组组长、上海优生优育科学协会副会长、上海妇幼保协会更年期保健专委会主任委员、上海生殖伦理委员会主任委员、国家更年期保健特色专科带头人。
从事妇产科临床工作30余年，对妇科常见疾病,疑难复杂疾病的诊治具有丰富经验。对危重孕产妇的管理有经验丰富。擅长生殖内分泌疾病的诊治和临床研究。
发表学术论文70余篇，SCI收录30余篇;获上海医学科技奖三等奖、上海科技奖进步奖三等奖、中国医院管理奖银奖、第三届上海“医树奖”奖项（医疗（卫生）管理科技创新奖）一等奖；承担国家级、上海市科委、卫健委、上海申康医院发展中心课题等二十余项。
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