编者按
随着年龄增加，女性生育能力逐渐下降，这与卵巢储备减少、卵母细胞和胚胎质量下降有关，即DOR，可分为生理性的与病理性的。我国DOR的发病率呈逐渐上升趋势，这与晚婚、晚育妇女人群的不断增加相关，2016年中国高龄妊娠女性人口占比已升高至31%，提示着高龄女性生育需求的增加，同时国家“三孩政策”的落实，也使得社会和家庭都迫切要求提高生育率和生活质量。因此，我国生育能力下降的DOR患者的助孕需求明显增加，DOR患者规范化诊疗需求上升，成为临床医生面临的挑战。
2022年制定的《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》，致力于DOR的早发现、早治疗，规范DOR的诊疗流程，为临床实践提供科学、恰当的指导。本文中，北京协和医院田秦杰教授对该共识进行解读。
1、卵巢储备功能减退（DOR）患者可能伴有多种特征
卵巢功能减退（DiminishedOvarianReserve，DOR）是由于卵母细胞数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育力下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、基础卵泡刺激素（FSH）水平升高。
2、卵巢功能下降相关概念
（1）早发性卵巢功能不全（POI）女性在40岁之前出现月经异常（闭经或月经稀发大于4月）、FSH大于25U/L（连续两次，测定间隔超过4周）、雌激素水平波动下降。
（2）卵巢早衰（POF）女性40岁以前出现闭经、促性腺激素（Gn）水平升高（FSH大于40U/L）或雌激素水平降低，并伴不同程度的围绝经期症状。
（3）卵巢低反应（POR）卵巢刺激周期发育卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、获卵数少、临床妊娠率低。
3、DOR的发生可能与多种危险因素相关
·年龄：年龄增加，接近围绝经期时出现生理性DOR。
·遗传因素：基因多态性、基因突变、表观遗传因素和染色体易位等。
·医源性因素：生殖系统手术、放化疗史。
·自身免疫因素：自身免疫性疾病、自身抗体异常、细胞免疫失衡等。
·感染因素：细菌、病毒感染。
·环境因素：环境污染、毒物接触、电力及电磁辐射、吸烟等。
·社会心理因素：长期处于焦虑紧张状态。
4、DOR可见多种临床表现
·生育力降低：不孕、受孕困难、易早期流产、对Gn反应性不良、反复胚胎种植失败等。
·月经紊乱：月经稀发或频发、经期延长或缩短、闭经、经量时多时少。
·性激素缺乏或波动的相关症状：表现程度不一，与更年期症状类似，但一般较轻或不明显。
一项2020年的回顾性研究，纳入5649名接受辅助生殖技术进行鲜胚移植的年轻不孕者（小于或等于35岁），根据DOR的诊断标准将患者分DOR组（n＝354）；和非DOR组（n＝5295），旨在评估年轻的DOR患者围产期异常结局的发生风险。研究结果显示，在接受ART助孕的年轻群体中，DOR患者的临床妊娠率、活产率和单胎活产率显著低于非DOR患者。
1、DOR的诊断需要对卵巢储备功能进行综合评估
DOR的诊断依赖于对卵巢储备功能的评价，但目前尚无理想的单一检测指标，本共识推荐使用AMH、AFC、基础FSH并结合年龄因素，对卵巢储备功能进行综合评估。
（1）AMH：AMH小于1.1ng/ml提示DOR（推荐等级ⅠB）。
（2）AFC：两侧卵巢AFC小于5-7枚，提示DOR（推荐等级ⅠB）。
（3）基础FSH和E2：连续两个月经周期的基础FSH大于或等于10IU/L提示DOR（推荐等级ⅠB）。不推荐单独使用基础E2作为DOR的指标，但推荐基础E2帮助解释基础FSH用于筛查DOR（推荐等级ⅡB）。
（4）年龄：建议35岁以上的女性如果积极试孕超过6个月仍未成功妊娠的患者，需要积极进行卵巢储备功能评估检测（推荐等级ⅡB）。
2、DOR的诊断注意事项
（1）AMH
优势：AMH水平在月经不同时间段的波动较小，任意时间都可监测。
注意：要综合考虑可能影响AMH水平的因素，包括生理、病理、生活方式、医源性因素等，如PCOS患者AMH水平偏高，先天性下丘脑垂体性闭经、口服避孕药或二甲双胍、吸烟史等会导致AMH水平偏低。另外，AMH与卵泡数量关系较大，与质量关系不大。
（2）AFC
优势：AFC检测方便、结果即时、成本低。
注意：AFC的检测依赖操作者的技术与经验，受认为因素影响较大。
（3）基础FSH和E2
基础FSH的变异性较大，且FSH单一指标的灵敏度和特异度均较低。DOR情况下，基础E2水平减低，但是FSH升高可刺激颗粒细胞分泌E2，导致E2水平短暂性升高。但E2水平容易受到卵巢囊肿、基础药物等的影响，波动性大。因此，基础FSH和E2水平推荐同时测定用于评估。
（4）年龄
年龄是评估卵巢储备的重要直观指标，成年女性卵巢储备功能随年龄增加而自然减退，但个体之间差异很大。
3、需要区分DOR与相关概念/术语的诊断标准
（1）POI/POF诊断标准较严格，存在年龄限制，但DOR无年龄限制，如大于40岁的女性可被诊断为DOR，但不会被诊断为POI/POF，且目前尚无证据表明DOR是POF/POI的前兆。
（2）POR主要强调促排卵过程中卵巢的反应，亦存在年龄限制，博洛尼亚标准中年龄大于或等于40岁，波塞冬标准以35岁年龄为界限。ART中，DOR≠POR，评估为DOR的患者仅有30.8%的概率发生POR，而卵巢储备功能正常者也可能出现意外低反应。
（一）建议对DOR相关女性进行个体化诊治
对于DOR低风险的未婚、未孕、育龄期女性，并不推荐常规评估卵巢储备功能，以避免医疗资源浪费、增加患者的恐慌心理。对于DOR高危因素患者、已婚避孕DOR患者、不孕DOR患者采取不同的诊治流程。
（二）DOR的治疗方法
对于有生育愿望的妇女，首选适龄生育，最佳生育年龄妊娠，可达到最好的生育目标。对于暂无生育需求的患者，改善临床症状以维持生活质量。对于已经出现DOR的患者，可以考虑以下治疗方法：①一般保健指导（推荐等级ⅡB）；②促排卵及辅助生殖技术治疗；③GH（推荐等级ⅠB）；④DHEA及辅酶Q10（推荐等级ⅡC）；⑤中医药治疗，包括针灸（推荐等级ⅡB）；⑥性激素治疗（推荐等级ⅡB），⑦其他治疗（推荐等级ⅡC）。
1、一般保健指导
（1）健康的生活方式：规律作息，管理情绪；适当锻炼；避免生殖毒性物质的接触，如吸烟等；健康合理饮食，适当补充钙剂及维生素D等。
（2）控制体质量：超重或过轻与生育力的降低有关。
（3）心理疏导：缓解患者的心理压力；对焦虑、抑郁等精神神经障碍的患者进行心理咨询指导和治疗及社会功能的康复训练。
（4）避孕及性健康指导：对暂时无生育需求的患者需进行避孕及性健康指导、避免人工流产；推荐和谐的性生活。
2、促排卵及辅助生殖治疗（核心）
（1）温和刺激：温和刺激和常规刺激方案的妊娠率相似，但是温和刺激成本较低，所以推荐温和刺激方案作为DOR患者主要的刺激方案（推荐等级ⅠB）。
（2）常规刺激方案：针对波塞冬分组中的3、4组DOR患者（预期的POR），推荐GH2IU/d连续3月的预处理联用常规刺激方案及进行助孕治疗，其中3组使用300IUFSH、4组使用300IUFSH+150IULH（推荐等级ⅠB）。
（3）（改良的）自然周期：至少两个刺激周期胚胎质量差、基础FSH大于15-25IU/L、月经极其不规律以及卵巢功能濒临衰竭状态、希望避免再次药物刺激卵巢的患者，可以尝试选用自然周期或改良的自然周期，但是疗效有限（推荐等级ⅡB）。
3、生长激素（GH）
目前对GH的研究较为深入，GH通过直接作用和间接作用，可以调控卵泡的发育与成熟，从而提高卵母细胞质量；增加血清和卵泡液中E2水平；改善子宫内膜厚度及容受性；改善卵巢内营养状态，进而改善卵巢功能。国内外研究显示，卵巢低反应患者在体外受精助孕中使用生长激素进行预处理，可以显著改善患者的活产率，降低流产率。
因此建议，对于有生育需求的DOR、胚胎质量低下、薄型子宫内膜以及反复种植失败的患者，在ART过程中，在促排卵周期之前3个月（GH从窦前卵泡开始调控卵泡发育，直至卵泡发育成熟）开始使用GH2IU/d进行预处理治疗，以促进患者卵巢功能、提高卵巢反应性、改善卵母细胞质量、增加子宫内膜厚度及容受性，进而改善妊娠结局（推荐等级ⅠB）。
4、DHEA及辅酶Q10
（1）DHEA
DHEA是合成性激素的前体，具有弱雄激素活性，可在外周靶组织中转化成更具活性的雄激素或雌激素。DHEA可以改善类固醇激素合成，对卵泡的生长发育和卵母细胞的质量具有积极作用；DHEA还可以提高IGF-1水平，增强Gn的作用，促进卵泡生长。
有研究表明DHEA预处理可以增加DOR/POR患者的获卵数、妊娠率和活产率。但也有研究显示，DHEA治疗对DOR/POR患者未有明显获益。
（2）辅酶Q10
辅酶Q10是脂溶性抗氧化剂，可以减少细胞凋亡。有研究显示，辅酶Q10对年轻DOR患者（年龄小于35岁）有一定临床疗效，但仍有一定局限性，需大样本试验验证。
5、中医药治疗
中医治疗方法主要是补肾健脾，行气养血填精，如坤泰胶囊、滋肾育胎丸等，可有效改善DOR患者的卵巢功能且不良反应少。但仍需要大规模RCT研究以证实中医药和针灸的临床疗效以及中西医结合的临床疗效。
6、性激素治疗（HT）
DOR患者如出现月经紊乱或性激素缺乏相关症状，需进行HT，但是需要把握好适应证，综合考虑DOR患者的年龄、症状和既往病史、禁忌证、慎用证等。接受该疗法的DOR患者在治疗期间应定期进行随诊（推荐等级ⅡB）。
7、其他治疗
体外卵巢激活（IVA）、骨髓干细胞疗法（BMDSC）、基因治疗、富血小板血浆（PRP）卵巢注射是目前研究较多、较热门的其他治疗方法，对DOR患者具有治疗潜力，可能有助于促进卵巢再生和卵泡发育，但目前循证证据不足（推荐等级ⅡC）。
（三）DOR高危因素患者的诊治流程
有高龄、遗传、医源性等DOR高危险因素的女性，推荐评估卵巢储备功能，有条件的考虑卵巢生育力保存（见下图）。
已经诊断DOR的已婚避孕中的女性，通过科普宣传、鼓励解除避孕，根据年龄积极试孕3-6个月，仍未怀孕的，按不孕症处理（见下图）。
有生育要求、明确诊断DOR相关不孕的女性，可以考虑下面的治疗方法（见下图）。
本共识严格参照国际标准循证指南的规范完成，但由于国际上对DOR的诊疗缺乏统一的认识，所以目前DOR的临床证据存在缺乏或不充分等问题。临床医生使用本共识时，一定要综合所在医院环境和患者具体意愿和条件做出诊疗决策。本共识建议未来在以下领域开展更多高质量研究：改善卵巢储备功能药物或者促排卵方案中增强剂的有效性和安全性，如GH、DHEA等；IVA技术和干细胞治疗的有效性和安全性。
中国协和医科大学医学博士，美国宾夕法尼亚大学博士后，北京协和医院妇产科教授、博士研究生导师。
·《生殖医学杂志》副主编，《中国计划生育学杂志》副主任委员。
·中华医学会妇科内分泌学组委员兼秘书长；中华预防医学会生育力保护分会副主委，生殖内分泌生育保护学组组长；中国性学会女性生殖医学分会副主任委员；中国县域医院院长联盟协作平台工程妇科领域顾问专家委员会副主任委员；全国卫生产业企业管理协会妇幼健康分会副会长、生殖内分泌组组长。
·擅长性发育异常、月经紊乱、不育、更年期管理与治疗；子宫肌瘤、卵巢囊肿和子宫内膜异位症的诊治和宫、腹腔镜手术。
·发表论文190余篇；主编《实用女性生殖内分泌学》等专著9本，副主编10本专著。
·组织或参加制定国内外生殖内分泌共识与指南20多项。
·科技部、央视“典赞∙2021科普中国”“10大年度科普人物”-“协和名医”科普团队主要成员。
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