文章导读
1、目前遗传学检测技术不断进步并应用于临床，可能发现大量“阳性”结果，更需要重视家系分析在致病性判断中的价值。
2、多次流产或生育力下降，或延迟显性以及成年发病者意外去世等可能掩盖先证者，某些遗传学现象也可影响对遗传方式的判断。表型采集、细化及其出现的年龄、死亡原因、生育史都至关重要。
3、在遗传咨询中，贝叶斯分析能够为疾病或携带的可能性提供个体化风险评估信息。
4、目前，芯片或低通量拷贝数变异测序平台在产前诊断中的应用日渐广泛，对检出的拷贝数变异致病性评估同样依赖亲缘分析。双亲样本的同时检测，联合家系分析对于锁定致病变异非常重要。
本文引用格式：马京梅，杨慧霞.家系分析在产前筛查诊断中的价值[J].中华围产医学杂志,2022,25(1):25-27.DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20211201-00993
马京梅 杨慧霞
北京大学第一医院妇产科，北京100034通信作者：杨慧霞，Email：yanghuixia@bjmu.edu.cn，电话：010-83573246
家系分析有助于临床医生了解疾病的传递方式、分析检测结果，进而为家系其他成员提供检测建议。目前遗传学检测技术不断进步并应用于临床，可能发现大量“阳性”结果，更需要重视家系分析在致病性判断中的价值。
【关键词】产前诊断；系谱
基金项目：国家重点研发计划（2016YFC1000303）
近年来，随着新技术不断发展并应用于临床，从染色体核型分析［1］、聚合酶链反应［2］和Sanger测序技术［3］，到染色体微阵列分析［4］和二代测序平台［5］，使得临床对遗传性疾病的认识不断提高。国内外常规建立的产前筛查诊断体系，作为降低出生缺陷的二级防控体系，参与完成遗传性疾病诊疗到规避风险的闭环。新技术为智者善加利用。在上述过程中，家系分析所提供的信息帮助临床医生了解疾病的传递方式、分析检测结果，进而为家族其他成员提供检测建议，作为医学遗传学的基本环节和重要工具，家系分析不可或缺。
一、家系分析的定义
通过获取家族史信息，如个体性别、年龄、婚育情况、主要疾病、必要的遗传检测，以及家庭成员间的关系等，并采用树状系谱图进行总结的形式，称为家系分析，采用标准化符号简化并标注关键信息［6］。在系谱图中，出现遗传性疾病的患者称为先证者，而向医生/遗传咨询师展示家族情况的就诊者，称为咨询者（consultand），可能是先证者本人，也可能是其他家族成员，一个家族内可同时存在多名先证者，家族中的唯一先证者称为散发病例。家族关系根据家系层级，分为一级、二级及三级亲缘。共有祖先则为近亲。
先证者或其他具有临床表型者，是评估建立疾病遗传模式的关键因素，如存在不同症状/体征的表型，也应予以标注。通过家系分析，特别是以先证者为核心（而非局限于咨询者）的多代家族史信息，为疾病遗传方式提供了重要线索。单基因病常表现为孟德尔遗传方式，以某种特定模式在家族中传递。如表现为垂直传递，多代受累，先证者父母之一携带，每个子女有1/2的风险受累，男女机会均等，应考虑为常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD），如软骨发育不全［8］和马方综合征［9］等。无家族史，某一代出现先证者，先证者父母正常，其子女有1/4患病风险，男女机会均等，近亲婚配增加风险，应考虑为常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR），如脊肌萎缩症［10］等。
性染色体中，X连锁隐性遗传表现为先证者多为家族男性成员，先证者母亲家系男性成员同时受累，先证者父母及子女不受累，先证者同胞男性有1/2患病风险，女性有1/2携带可能，如Duchenne肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）［11］，由于X染色体随机失活，女性携带者可能出现相对轻微表现，DMD致病变异携带者可表现为肌酸激酶水平增高；某些位点逃避随机失活，女性携带者不会出现表型，如鱼鳞病的STS基因。而X连锁显性遗传表现为垂直传递，多代受累，先证者父母之一携带，如父亲携带，则所有女性后代患病，所有男性后代健康；而母亲携带，则与AD类似。同样，由于X染色体随机失活，女性患者相对男性表现轻微/各异，如Rett综合征等［12］。
二、影响判定的可能因素
某些情况可能掩盖先证者，例如多次流产或生育力下降，或延迟显性以及成年发病者意外去世等。此外，某些遗传学现象也可影响对遗传方式的判断。如AD相关的遗传学现象：共显性、外显不全、表现度差异和基因多效性。其中，外显不全，是指由于其他因素的影响，并非所有携带个体均出现临床表型；表现度则对应临床表现的严重程度。因此，细化表型及其出现的年龄、死亡原因、生育史都至关重要。本期刊出“DLG3基因p.S434S同义变异导致智力障碍及产前诊断”［7］一文的家系3代成员中，4例男性患者出现智力发育落后征象，对14名家系成员进行共分离检测。
原则上，根据X连锁隐性遗传方式，评估可能的携带者，可适当减少检测对象；同时，现有系谱图中的男性成员均发病，且携带该变异，如能进一步围绕第二代先证者，向上追溯第一代男性成员，并对第一代男性成员中未出现表型者进行检测，如证实他们不携带该变异，可进一步完善变异评估的共分离证据。非经典孟德尔遗传中，基因组印记和动态突变是生殖相关遗传检测常遇到的遗传现象。其中，基因组印记现象是指致病变异亲缘性不同而导致的不同临床表型，由于某些印记基因仅限于父源或母源表达时行使正常功能，当出现单亲二体，或表观修饰、点突变等原因造成印记基因单一亲缘表达时，可出现表型。
如脆性X综合征［13］，相关FMR1基因组织特异性高表达，正常人群CGG重复次数具有多态性，减数分裂过程中，前突变重复次数增加，称动态突变。患者变异来自母源前突变，呈X连锁遗传方式，当UTR区扩增变异达到一定次数时，外显完全，不论性别，表现为认知障碍。由于存在前突变，在男性可表现为脆性X震颤共济失调综合征，女性则可出现脆性X相关卵巢早衰。家族中存在智力障碍或在40岁前出现卵巢功能早衰者，可考虑排查脆性X综合征，并可能进一步指导生殖相关遗传检测。因此，对上述情况相关临床表型信息采集记录非常重要。
三、基于贝叶斯原理改进风险评估
当信息有限时，贝叶斯分析（Bayes）［14］也是评估风险的重要工具。作为概率论基本定律之一，贝叶斯分析包括如下步骤：根据家族史先证者情况和/或检测信息，或基于某种是或否的假说，计算某种状态的初始可能性的前概率，结合检测或家系分析后的可能性计算条件概率，进而得出联合概率（前概率×条件概率）和后概率（联合概率/不同假说对应的联合概率之和），通过分步计算进一步明确额外信息背景下个体某种假说的可能性。在遗传咨询中，贝叶斯分析能够为疾病或携带的可能性提供个体化风险评估信息。
四、新技术应用需要家系分析
目前，芯片或低通量拷贝数变异测序平台在产前诊断中的应用日渐广泛，对检出的拷贝数变异致病性评估同样依赖亲缘分析。本刊2021年第9期刊出的“染色体微阵列分析技术亲缘分析对判定拷贝数变异临床意义的影响”一文通过总结73例核心家系的检测结果，对此进行了充分讨论［15］。同样，外显子组测序平台可能检出大量变异，筛选致病变异的过程需要基于遗传方式考量。如AD方式，通常致病变异来自于具有类似临床表型的双亲之一。
由于某些“新发”变异出现在亲缘生殖细胞（卵细胞/精子）、受精卵或受精后突变，因而双亲外周血可能不能检出相同变异；同时，某些新发变异以嵌合形式存在，上述情况亦可见于AD方式。对于AR方式，受累个体通常同时携带来自双亲的致病变异，由于杂合携带状态，双亲不具临床表型，通常先证者携带同一基因的不同致病变异，称为复合杂合。如近亲婚配生育，受累个体可表现为纯合携带。
罕见情况下，还可出现同一致病通路上的双基因杂合致病变异发病的遗传方式。因而，双亲样本的同时检测，联合家系分析对于锁定致病变异非常重要。综上，当前新技术广泛应用于产前诊断，产前诊断过程中能够发现的“阳性”结果也不断增加。但阳性结果不等同于诊断，特别在产前，是否能够准确帮助临床进行后续决策，同时不造成过度诊疗，需要慎思笃行。完善家族史信息做好家系分析，确保相关人员的及时检测，是基础，也是关键。
作者：中华围产医学杂志
来源：马京梅 杨慧霞
