子宫内膜癌是常见的女性生殖道恶性肿瘤，多发生于绝经后老年女性，中位发病年龄为63岁。约25%的病例发生在绝经前，10%的患者的发病年龄＜40岁，且近年来年轻子宫内膜癌患者发病率呈上升趋势，因此，保留生育功能治疗需求增加。另外，约80%年轻子宫内膜癌为Ⅰ型子宫内膜癌，与无对抗雄激素持续过高有关，分化良好，这为保留生育功能治疗提供基础。浙江大学医学院附属第二医院妇科主治医师马炯博士在本文中重点解析早期子宫内膜癌保留生育功能治疗、子宫内膜癌早期诊断、筛查以及相关问题思考三方面内容。

一、早期子宫内膜癌保留生育功能治疗

1、年轻子宫内膜癌患者的临床及病理特征

①主要表现为月经不规律或不规则阴道出血，少数患者月经无异常；

②往往合并肥胖、多囊卵巢综合征、不孕不育等临床疾病或特征；

③组织类型通常为子宫内膜样腺癌，主要由子宫内膜不典型增生发展而来，多数ER和PR表达阳性，肿瘤细胞多为高分化（G1），病变进展缓慢，预后好；

④子宫内膜样腺癌Ⅰ期高分化时，盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移风险为1%-5%，合并卵巢恶性肿瘤或者转移到卵巢的风险为1%。

2、早期子宫内膜癌保留生育功能指征

①组织学类型为Ⅰ型子宫内膜样癌；

②组织分化为高分化，免疫组化提示孕激素受体（PR）阳性；

③病变局限于子宫内膜内，无子宫肌层浸润，无宫外扩散，无淋巴结受累；

④患者无孕激素治疗或者其他药物治疗的禁忌；

⑤患者年龄小于40岁，有强烈的生育要求；

⑥患者有定期随诊条件。

3、早期子宫内膜癌保留生育功能关注点

①影像学评估，MRI评估是否有肌层浸润，CT评估有无淋巴结、盆腔转移；

②PR表达，当前指南共识中，PR阳性是保留生育功能的前提条件，PR阴性是预后不良的因素；

③CA125，可协助除外肿瘤是否有盆腹腔转移，但CA125增高也可能为内异症，因此，CA125增高不是子宫内膜癌保留生育功能治疗的禁忌证；

④生育能力评估，对临床治疗策略的制定也是至关重要的。治疗前应评估卵巢储备功能，比如，Day2-3的FSH＜12IU/L、AMH＞1.1ng/ml、AFC＞7个；此外，治疗前还要咨询生殖医学专家，对合适的患者进行遗传咨询或基因检测。

4、早期子宫内膜癌保留生育功能评估

①病史采集：月经、婚育史，PCOS、不孕症、Lynch综合征、糖尿病、高脂血症等；

②查体：特别关注BMI、血糖、胰岛素等问题；

③影像学检查：彩色多普勒超声和盆腔MRI检查评估有无子宫深层肌层浸润和子宫外病灶（卵巢转移、淋巴结转移等）；

④合并症病情评估：治疗前要评估相关合并症，如糖尿病、高血压、肥胖症、激素代谢异常及糖脂代谢异常等，必要时行75g糖耐量试验。

⑤病理诊断：病理组织学检查是确诊、评估的金标准，目前普遍推荐在宫腔镜直视下活检获取子宫内膜标本，进行病理类型、肿瘤分级及ER、PR表达情况等检查，有条件者建议行子宫内膜癌分子分型。

5、早期子宫内膜癌保留生育功能治疗

（1）药物治疗

首选孕激素，临床最常用的孕激素是醋酸甲羟孕酮（MPA）和醋酸甲地孕酮（MA）。用药方法：MPA每日250-500mg或MA每日160-320mg，口服，分2-3次。治疗期间可根据有无阴道出血、子宫内膜厚度的变化在上述剂量范围内增减剂量。一般在孕激素用药后12周起效，多数病例3-6个月后病变部位内膜病变逆袭，达到完全缓解，一般有效率为68%-85%，复发率为30%-40%。

首选药物治疗未获完全缓解时，应当重新评估风险，可选用或联合应用下列药物继续治疗：①促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a），3.6mg/3.75mg，每28天皮下注射一次；②左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS），宫内放置；③不能耐受大剂量孕激素全身治疗的患者，可采用LNG-IUS及GnRH-a联合使用；④芳香化酶抑制剂-来曲唑，2.5mg，一日1次，口服；⑤部分患者辅助中药治疗，可提升疗效；⑥合并2型糖尿病或胰岛素抵抗的患者，同时使用二甲双胍，一日750-2000mg，分3次服用。

（2）手术治疗

宫腔镜下电切病灶组织是主要的临床手术方法。手术前后可口服大剂量孕激素或LNG-IUS及GnRH-a联合使用，目的是尽量减少肿瘤负荷，提高疗效，缩短达到完全缓解（CR）所需时间。同时需注意以下问题：手术操作时间不宜过长，膨官压力适当调低，防止医源性肿瘤扩散，并注意预防宫腔粘连。

6、早期子宫内膜癌保留生育功能治疗疗效评估

7、早期子宫内膜癌保留生育功能治疗风险

早期子宫内膜癌保留生育功能的治疗是一把“双刃剑”，治疗过程中存在如下风险：①体重增加，②肝功能异常，③血液高凝状态，④易发生血栓栓塞性疾病，严重者可威胁生命，⑤保守治疗无效，内膜癌持续存在，仍需手术切除子宫，⑥治疗期间子宫内膜癌进展，或出现其他器官新发肿瘤，甚至威胁生命，⑦GnRH-a治疗者出现绝经期症状；LNG-IUD治疗者发生宫内节育器脱落、移位、异常出血等；内膜过薄、损伤、宫腔粘连等，影响生育。

二、早期子宫内膜癌早期诊断与筛查

1、子宫内膜癌筛查

相关共识不建议对于子宫内膜癌平均风险、无症状女性进行常规筛查，建议对于子宫内膜癌高危风险女性进行子宫内膜癌筛查。

子宫内膜癌的主要危险因素包括：①肥胖，体质指数（BMI）≥30kg/m2；②合并PCOS；③无孕激素拮抗的雄激素使用史；④晚绝经（＞55岁）；⑤终身未育或原发不孕；⑥他莫昔芬长期治疗，尤其是＞50岁或绝经后仍在使用他莫昔芬的患者；⑦年龄≥45岁，合并有糖尿病。针对风险增加人群的子宫内膜癌筛查推荐：①健康宣教，②每年进行阴道超声检查以监测子宫内膜的厚度，如超声检查发现增殖期子宫内膜厚度＞11mm（绝经后＞5mm）或血管增多、子宫内膜不均质、透声差的宫腔积液等，建议行子宫内膜癌筛查。

子宫内膜癌的高风险人群包括：①Lynch综合征患者，②三级亲属中有Lynch综合征患者但本人未行相关基因检测者，③有子宫内膜癌或结肠癌家族史者。针对高风险人群的子宫内膜癌筛查推荐：30-35岁后，或者在其患癌家属发病年龄前5-10岁，需每年进行子宫内膜癌筛查。

2、子宫内膜癌的基因分型

对于早期子宫内膜癌患者，有条件的话，建议行基因分型检测，与保留生育功能治疗预后有一定的相关性。目前临床常用的四大分子分型为：POLE突变型、微卫星不稳定型（dMMR/MSI-H）、p53正常/野生型（低拷贝数型）、p53异常/突变（高拷贝数型），对指导临床精准治疗有一定意义。

三、子宫内膜癌保留生育功能思考

2020年的一项Mate分析中，对11项非典型增生研究进行汇总分析后显示：并发子宫内膜癌的汇总患病率为32.6%；非典型增生进展为癌症的风险较高，年发病率为8.2%；约三分之一的患有非典型增生的女性同时患有子宫内膜癌。

2021年的一项关于复杂不典型增生或1级子宫内膜样子宫内膜癌患者中进行左炔诺孕酮宫内节育器的单机构、单臂、Ⅱ期研究显示，左炔诺孕酮宫内节育器在复杂的不典型增生和1级子宫内膜样子宫内膜癌中有显著活性；总体12个月的RR为83.0%，经分层后，不典型增生的RR为90.6%，1级子宫内膜样子宫内膜癌的RR为66.7%。

一项Mate分析显示：①不同激素对保守治疗的有效性是迥异的，与其他激素相比，MA的缓解率更高，但MPA与MA相比完全缓解率差异无统计学意义，总体来说，MPA的复发风险更低；②如果采用宫腔镜肿瘤切除术联合口服孕激素或LNG-IUD的治疗方式，自孕激素治疗开始3个月时，89.3%患者获得完全缓解，7.1%患者肿瘤持续存在，完全缓解中位时间为94.5个月；③初次随访建议在孕激素开始治疗后3个月，子宫内膜癌患者孕激素治疗在6个月内缓解率最高。因此，ESGO保留生育功能工作小组建议，在孕激素开始治疗6个月之后行第1次评价疗效。

根据现有证据，保留生育能力的替代方案是单独口服黄体酮或与其他药物联合使用，左炔诺孕酮宫内系统和宫腔镜切除联合黄体酮治疗。这些策略对于局限于子宫内膜的G1型子宫内膜样EC年轻患者是可行和安全的。

2021年的一项研究显示：①与黄体酮单独治疗相比，黄体酮联合二甲双胍的复发率较低（合并OR0.46），缓解率无差异（合并OR1.35）；②接受黄体酮和二甲双胍治疗的妇女的妊娠率和活产率与仅接受黄体酮治疗的妇女相似（合并OR1.01）。因此，对于非典型子宫内膜增生或早期子宫内膜癌的育龄妇女，黄体酮联合二甲双胍治疗与单独黄体酮治疗相比，复发率较低，缓解率、临床妊娠率和活产率相似。

另外一项2020年文献中提出，单纯使用黄体酮进行保留生育能力的治疗是有生育要求的非典型子宫内膜增生（AEH）和EC患者的标准治疗选择，缓解率很高，但复发率高。但大多数接受保留生育治疗的AEH和EC年轻患者都有肥胖、胰岛素抵抗和糖耐量异常并发多囊卵巢综合征的背景，因此，二甲双胍除了改善患有代谢紊乱的EC患者的代谢状况外，还可能改善这些患者的长期肿瘤预后。

子宫内膜癌在青少年中的发生极为罕见，研究发现，儿童和青少年肥胖率的增加是EC在较年轻人群中日益流行的原因，确诊时平均年龄为16.7±0.6岁，具有遗传背景（Cowden综合征和Turner综合征）是EC发生的高危因素，对非常年轻的EC患者，可以进行遗传筛查或直接遗传研究是有必要的。目前子宫内膜癌保留生育的治疗方式也适用于少女和非常年轻的妇女。

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