第十一期：卵巢癌透明细胞癌病例分析与系统回顾_巢内网

瘤声机| 浙江大学医学院附属第二医院妇科学术交流会

一、病例介绍

基本情况

患者，女，51岁，因“腹胀10余天，发现盆腔肿物4天”于2020年12月于我院住院治疗。

现病史

10余天前患者自觉腹胀，于当地医院就诊，B超提示右附件区囊性块，较大约12×10cm，壁上多枚中等回声，见少许血流信号，壁上范围8.5×8.8cm蜂窝状结构，另一囊性块大小约6.6×7.4cm，左附件见5.0×4.5cm不均回声，腹腔见大量液性暗区，深度14cm。提示双附件区占位，囊腺Ca待排。

全腹部增强CT：双附件囊实性占位，右侧较大，首先考虑囊腺癌，伴腹膜、网膜转移，腹水。1天前来我院就诊，腹胀明显，伴尿频、尿急，无咳嗽、咳痰，无腹痛，无恶心、呕吐，无阴道出血。

既往史及个人史无殊，LMP2020年9月。

入院查体

查体：腹部膨隆，移动性浊音阳性，下腹部触及15×12cm大小肿物，质地中等，活动度较差。妇科查体：宫颈光，子宫后位，活动度差，右附件区扪及12×10cm包块，左附件区5×5cm大小肿块，质地中等，活动度较差，无压痛、反跳痛。

入院后处理

完善相关检查

（1）肿瘤标记物：CA12556.7U/mLCEA0.6ng/mLT-spot阴性，白蛋白27.4g/L。

（2）泌尿系统B超：膀胱底部粗糙，肿瘤侵犯不除外；肝胆胰脾B超：脂肪肝，大量腹水。

（3）腹腔穿刺置管引流：腹腔引流液找脱落细胞提示见癌细胞。

（4）完善胃肠镜检查：慢性萎缩性胃炎。

（5）PET-CT：双附件区囊实性肿块，考虑卵巢癌，网膜浑浊，转移可能性大，腹盆腔积液，右输尿管下段受压。

完善术前评估，行剖腹探查术

术中探查：盆腹腔大量淡黄色腹水，盆腔内见大小约15×12cm大小囊实性包块，与盆侧壁及子宫底部大片致密粘连，分离粘连，见肿块来源于右侧附件，质地松脆，囊壁局部破损，见囊内10×9cm菜花样赘生物，左卵巢外观无殊，左输卵管增厚增粗，较宽处约5cm，道格拉斯窝全封闭，盆腹壁腹膜广泛增厚水肿，阑尾增粗质地偏硬，直肠表面及肠系膜见黄豆大小赘生物，膈顶、肝脏、脾脏及肠管表面未见明显结节。

术中行卵巢癌肿瘤细胞减灭术，手术达R0减瘤，整个手术过程比较满意。术中即刻行腹腔热灌注治疗，予卡铂500mg腹腔内灌注化疗。初次手术后3天，行二次腹腔热灌注，予紫杉醇90mg腹腔内灌注。初次手术后1周，予紫杉醇210mg静脉化疗。

病理诊断

术后病理提示：右卵巢癌，符合透明细胞癌，左盆腔淋巴结0/10阳性，右盆腔0/17阳性，腹主动脉0/1阳性，大网膜见转移性癌。

术后诊断：考虑卵巢透明细胞癌Ⅲc期。

治疗经过

？日期行紫杉醇260mg（175mg/m2）+卡铂650mg（AUC5）三周方案化疗5次。复查CA12535.3U/mL；全腹部增强CT提示盆腔积液，部分包裹性，腹膜反折增厚，网膜多发小结节。给予贝伐单抗株400mg+紫杉醇260mg+卡铂650mg三周化疗3次。

？日期复查CA12528.6U/mL；全腹部增强CT提示盆腔积液，部分包裹性，较前好转。给予贝伐单抗400mg维持治疗3次。

2021年8月复查CA125由28.6U/mL上升至172.6U/mL；全腹部增强CT提示卵巢癌术后、化疗后大量腹水，对比3月前有明显增多，网膜、腹膜增厚模糊，腹膜后见多发小淋巴结。

考虑铂耐药复发，予脂质体阿霉素40mg联合奈达铂100mg化疗4次，CA125自172.6U/ml下降至24.6U/ml。全腹部增强CT评估：盆腹腔腹膜稍增厚，腹水少许，较前明显好转。

由于化疗后出现FN，患者拒绝再次化疗。遂建议患者进行基因检测，结果显示BRCA1/2阴性，给予口服尼拉帕利200mgqd维持治疗2月。

2021年12月，患者再次因“卵巢癌复发后再发大量腹水”入院，评估为铂耐药复发，入组铂耐药治疗的临床试验，即评价TQB2450注射液联合盐酸安罗替尼胶囊对比紫杉醇周期治疗复发性铂耐药卵巢癌的有效性和安全性，试验组为安罗替尼+TQB24502周期，经治疗后病情有所缓解。

病例小结

患者因大量腹水入院，检查发现盆腔肿物，CT、MRI及腹水脱落细胞考虑肿瘤可能，随后行PDS联合术中HIPEC治疗+静脉化疗。术后常规给予TC方案，效果并不满意，后联合贝伐单抗治疗及贝伐单抗维持治疗。患者暂停治疗4个多月后再发大量腹水，复发后采取脂质体阿霉素联合奈达铂（腹腔灌注，目的是减少腹水）治疗。由于化疗后出现FN，患者拒绝再次化疗，改用PARP抑制剂维持治疗。维持治疗2个月后，患者再次复发，评估为铂耐药复发，入组临床研究。

整体来说，该患者相较于其他高级别浆液性卵巢癌Ⅲ、Ⅳ期的患者来说，治疗病程相对较短，恶性程度相对较高，对于化疗的敏感性相对较差。

讨论与思考

WHO对卵巢透明细胞癌（OCCC）的定义为肿瘤，由胞浆透明、嗜酸性和靴钉样细胞（hobnailcell）组成，并排列呈管囊状、乳头状和实性结构的卵巢恶性肿瘤。OCCC占卵巢癌的5%～10%，具有明显的人种及地域差异。在亚裔人群中的发病率为11.1%，其中日本人发病率更高，可达15%左右。北京协和医院的资料显示，OCCC占卵巢癌的9.7%。50岁以下患者的比例在增加，确诊为OCCC时的年龄比卵巢浆液性癌更年轻（56岁vs.75岁）。

1925年Sampson首次报道了卵巢子宫内膜异位症恶变，流行病学与基因组研究表明，卵巢子宫内膜异位症与OCCC的形成和发生有显著相关性（RR=12.4）。对比其他病因，卵巢子宫内膜异位症是一个高危因素。

二、知识点介绍

1、病理特征

OCCC肿瘤大多数为囊实性，大小不等，直径3～30cm。其典型组织学特征表现为管状、囊状、乳头状和实性结构，癌细胞最常见为透明细胞或呈靴钉样，较不常见的有立方细胞和扁平细胞或嗜酸性细胞、印戒细胞。OCCC的另一特点是具有透明变性的间质，最常出现在乳头状结构的中心，也可呈紧密小球状出现在肿瘤细胞之间。在混合性癌中，与OCCC混合最常见的组织学类型是子宫内膜样癌、浆液性癌，而与黏液性癌混合较为少见。

2、临床表现

OCCC与其他上皮性卵巢癌（EOC）有明显不同的临床表现。常表现为盆腔大肿块，多为单侧卵巢发生，很少发生于双侧卵巢；常与子宫内膜异位症有关；常伴有血栓栓塞并发症，其VTE的发生率为11%～42%，几乎是其他EOC组织学类型的2倍；常伴有高钙血症。

3、临床分期

OCCC有明显的分期。ⅠA期OCCC患者很少复发，ⅠC期患者复发率达37%；复发率随临床分期从ⅠC期向Ⅳ期进展而增加；Ⅰ/Ⅱ期OCCC患者的中位复发时间为12.2个月。2/3的Ⅰ期患者、87%的Ⅲ～Ⅴ期患者会出现血清CA125值升高，其平均值（154kU/L）通常低于其他非黏液性上皮性肿瘤（275kU/L）。初次诊断时的血清CA125值与预后无关，而化疗期间CA125值正常化的时间与预后相关，CA125在化疗前恢复正常、第2周期内、第2～6周期间恢复正常及未正常化的患者，5年总生存（overallsurvival，OS）率分别为94.0%、95.2%、50.1%、36.7%。

临床OCCC的早期患者所占的比例较大，Ⅰ-Ⅱ期患者占59%～71%，大多数为Ⅰ期患者，5年生存率约为90%。晚期患者的生存时间明显低于卵巢高级别浆液性癌。常规化疗效果明显低于其他组织学类型的EOC，易发生耐药，且在晚期患者中化疗耐药表现更加明显，预后更差。

4、手术治疗

Ⅰ期患者需进行全面分期手术。ⅠA～ⅠB期患者5年DFS率为84%；ⅠC期，细胞学阴性者5年DFS率为86%，细胞学阳性者为41%。OCCCⅠ期患者淋巴结转移率为4.8%，系统性淋巴结切除术与更长的疾病相关生存期（disease-specificsurvival，DSS）显著相关，经过准确分期的ⅠA期或ⅠB期OCCC患者的10年DSS明显优于ⅠC～Ⅱ期患者（87%：66%）；系统性淋巴结切除术是早期OCCC手术分期的重要组成部分，包括双侧盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除术。

不主张对OCCC患者行FSS；对于有强烈生育意愿且有严密随访条件者，FSS可作为一种治疗选择，但仅限于ⅠA期患者。

OCCC对化疗相对不敏感，NACT需慎用。晚期OCCC患者，合理选择PDS或者NACT及间歇性肿瘤细胞减灭术尤为重要，为减少铂耐药的影响，PDS的临床意义与价值更为突出。一般建议可以做PDS的患者，尽量做PDS。

5、化疗

OCCC的化疗方案一直参照EOC进行，紫杉醇+铂类。在相关EOC化疗RCT中，OCCC比例很低（2%-5%）。由于OCCC的分子生物学特性、免疫组化特性还是有别于EOC，那EOC的临床化疗研究结果能否直接应用于OCCC？

早年研究显示，OCCC对铂类药物的敏感度较低。1988-1997年Toru等临床研究发现OCCC患者对铂类反应率极低，仅为11.1%，PD高达81.5%，与非铂类化疗相比，铂类化疗并不能提高OCCC患者的生存率。ⅠA期OCCC患者无复发，ⅠC期患者常复发；Ⅲ/Ⅳ期患者的中位生存时间明显低于高级别浆液性卵巢癌。OCCC对CAP或CP等常规铂类化疗普遍缺乏敏感度。

6、维持治疗

基于有限的证据，晚期OCCC患者在一线化疗方案中加入Bev可能有助于改善患者预后。OCCC的BRCA1/2突变率低，缺乏PARP抑制剂维持治疗相关的前瞻性临床研究证据。初始治疗不含Bev且BRCA1/2突变者，达到CR或PR后可选择奥拉帕利或尼拉帕利维持治疗；Ⅱ期且达到CR者也可考虑观察随访。初始治疗含Bev，BRCA1/2野生型或者未知者，达到CR或PR后可继续使用贝伐珠单抗维持治疗；BRCA1/2突变者，达到CR或PR后可选择贝伐珠单抗+奥拉帕利、或奥拉帕利单药、或尼拉帕利单药维持治疗，贝伐珠单抗+尼拉帕利联合用药也可同样获益。HRD阳性的OCCC患者，鼓励参加PARP抑制剂维持治疗相关临床试验。

7、免疫治疗

OCCC是异质性强的肿瘤，通常是p53野生型，BRCA1和BRCA2突变的频率较低。OCCC基因表达谱与肾透明细胞癌之间的相似性，多个酪氨酸激酶抑制剂已在OCCC治疗中开展研究。PI3K/Akt/mTOR途径抑制剂和抗血管生成药物与CPT-11和紫杉醇以及PD-1抑制剂联合使用，对转移性肾细胞癌有效，能改善预后。