第二十四期：卵巢癌口服化疗药物的治疗方案与疗效评价_巢内网

瘤声机| 浙江大学医学院附属第二医院妇科学术交流会

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一，近年来的治疗模式为手术联合术后辅助化疗以及维持治疗。作为卵巢癌治疗过程中重要治疗措施之一，化疗并不是只有静脉给药一种给药方式，还可以口服化疗药。那么，有哪些口服化疗药物可以用于卵巢癌？其临床疗效和安全性如何？在本文中，浙江大学医学院附属第二医院主治医师马燕燕结合临床研究对环磷酰胺、依托泊甙、六甲密胺三种口服化疗药的疗效与安全性进行分析。

一、口服化疗药物

1、概述

2022年全球女性癌症发病率和死亡率研究显示，卵巢癌是全球女性第8大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第8大原因。由于卵巢癌发病隐匿和缺乏有效的早期筛查方法，约三分之二的卵巢癌患者诊断为晚期（Ⅲ/Ⅳ），而Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌的5年生存率分别为39%和17%。化疗在卵巢癌的全身治疗中占据重要地位，含铂化疗方案已经成为标准的治疗方法，几乎所有的复发性卵巢癌患者最终会产生铂耐药性。但是化疗仍是大多数晚期或复发性卵巢癌患者的共同选择。因此，目前需要探索一种有效、毒性小、经济、方便的化疗方法。

节律性化疗（MCT）是指通过低剂量、持续和有规律地管理一种抗肿瘤药剂，以控制疾病和减少药物不良事件的影响。MCT已被证明在许多癌症中具有潜在的抗肿瘤作用，一些关于MCT在其他实体瘤中的疗效和毒性的荟萃分析已经发表。MCT主要通过口服给药，作为一种便捷、经济的治疗选择，具有潜力和广泛的应用前景。近年来，研究人员也在探索卵巢癌的MCT方案，特别是在复发性或铂性难治性癌症患者中，但大多数研究是小样本量的Ⅰ/Ⅱ期试验或回顾性分析。

2、环磷酰胺

一项荟萃分析中，包括六个试验（五个Ⅱ期试验和一个Ⅰ期试验）、九个队列，共365名复发性或铂性难治性卵巢癌患者。一个试验中的CTX用法为：每次100mg，每天一次，口服，其余五个试验为50mg，具体用药如下图。

荟萃分析结果：口服环磷酰胺（MOC）的ORR和DCR分别为25%（95%Cl12~41）和61%（95%Cl43~77），mPFS和mOS分别为4.29个月（95%Cl2.62~5.97）和11.26个月（95%Cl8.13~14.39），SAE率为41%（95%Cl30~52）。

亚组分析结果：MOC联合贝伐珠单抗/帕唑帕尼亚组的ORR和DCR分别为42%（95%Cl26~58）和82%（95%Cl63~95），mPFS和mOS分别为7.32个月（95%Cl5.93~8.70）和17.35个月（95%Cl12.89~21.82）。

安全性分析：SAE的发生率为41%（95%Cl12~41），相对较高。其中，发病率＞5%的SAE为胃肠道毒性6%（95%Cl1~12）、淋巴细胞减少6%（95%Cl1~13）、中性粒细胞减少5%（95%Cl2~9），此外，还有贫血、胃肠道反应、高血压、黏膜损伤等，但发生率相对较低。

结论：MOC对复发性或铂性难治性卵巢癌的临床反应有一定影响，特别与贝伐珠单抗/帕唑帕尼联合使用时。SAEs的发生率在研究中发生率相对较高，临床上需注意。

3、依托泊甙

研究1：回顾分折2000年至2010年期间在不列颠哥伦比亚省癌症机构口服依托泊甙治疗的妇女的复发/进展情况。

研究共纳入219名妇女，中位年龄61岁，接受依托泊甙化疗的患者包括第二线化疗（17%）、第三线化疗（30%）、第四线化疗（26%）、第五线化疗（17%）和第六至第八线化疗（11%），中位数是第二到四线化疗。依托泊甙的服用方法为100mg/日口服d1-10，每3周为一个周期。

研究结果：与接受二至三线化疗的患者相比，接受四至八线化疗的患者的中位总生存期和初始无进展生存期（从诊断到首次复发）显著延长（分别为47.8vs25.8mo,P<0.0001；和16.1vs12.1mo,P<0.0001）。在单因素分析中，在治疗线的基础上，中位EPF无显著差异。在多元分析中，危险比在第三、第四和第五线化疗患者中得到改善（危险比分别为0.82、0.77和0.34），在第五线化疗患者中具有统计学意义。

研究2：靶向药物阿帕替尼联合口服依托泊甙治疗铂类耐药卵巢癌的单臂、前瞻性、Ⅱ期临床硏究。

治疗方案：阿帕替尼500mg/d连续口服；VP16口服50mg/d，连续给药14天，休息7天后重复，口服VP16最多给药6周期。该方案一直用到患者疾病进展、退出研究或不能耐受不良反应为止。主要的观察指标是肿瘤的客观反应率。

研究结果：35例有意向治疗的患者中有19例（54%；95%Cl36.6~71.2）获得客观反应，31例严格遵从研究方案治疗的患者中有19例（61%；95%Cl42.2~78.2）获得客观反应。

在19例有客观反应的患者中，6例（32%）有疾病进展或在数据截止时死亡。中位反应持续时间为7.4个月（IQR4.0~13.0；95%Cl2.3~12.0）。31例患者中有29例（94%）进行了至少一次基线后疗效评估。

在数据截止时，35名患者中有13名（37%）有疾病进展或死亡，其中1名（8%）在进展前停止治疗。18例患者无疾病进展，其中15例（83%）患者仍在研究治疗中。中位无进展生存期为8.1个月（95%Cl2.8~13.4）。

安全性分析：不良事件一共包括1级到5级，其发生率（任何等级）为100%。最常见的3级或4级不良反应事件是中性粒细胞减少（17例，50%）、疲劳（11例，32%）、贫血（10例，29%）和黏膜炎（8例，24%）。其中，2例住院患者报告了严重不良事件（1例患有贫血和厌食症；1例因疾病进展而腹水增加）。目前无与治疗相关的死亡病例。

结论：靶向药物阿帕替尼联合口服VP16的治疗方法在铂类耐药或铂类难治性卵巢癌患者中显示出可期的疗效和可控毒性，并且有必要进一步开展Ⅲ期临床研究。

4、六甲密胺

研究1：一项丹麦1996年3月至2000年5月多中心的六甲密胺治疗铂耐药卵巢癌的Ⅱ期、前瞻性研究。

治疗方案：六甲密胺260mg/m2/d分四次口服，连续2周，每4周重复一次。每疗程后对反应进行评估。共向31名患者提供109个药物治疗疗程，中位数为每个患者3个疗程（范围1~12）。治疗依从性比较高。3名患者在完成第一个疗程前停止治疗，另3名患者只接受一次治疗。患者早期治疗停止的原因：1例临床状况恶化、2例进展性疾病、3例自己要求。

研究结果：研究对26例患者进行反应评估，3例确认部分反应，8例第二疗程后病情稳定，15例病情处于进展期，总体反应率为9.7%。中位进展时间为10周（范围5~51周），3例反应患者的进展时间为25周、25周和28周。中位生存期为34周（范围7~112周）。

安全性分析：六甲密胺的相关不良反应中，血液学毒性很小，胃肠道毒性很常见。第一个疗程后对27名患者进行毒性评估：3级血液学毒性1例，WBC最低为1.8×109/L，但无发热发作；胃肠道毒性最明显，1级7例，2级5例，3级恶心和/或呕吐2例；1级腹痛6例，2级腹痛1例；1级神经毒性7例；头晕2例。

结论：在复发性卵巢癌患者中，不应选择六甲密胺作为标准的一线治疗方法。但在更喜欢口服治疗或出于社会经济考虑的患者当中，六甲密胺是一个有用的替代方案。

研究2：顺铂和依托泊甙及六甲密胺联合治疗铂类敏感复发性卵巢癌的临床分析。

具体方案为：DDP60mg/m2，静脉滴入，d1；Vp-1650mg/d，口服，d1～d14；HMM200mg/d，口服，d15～d28。28天为一个疗程。选择1998.6.1至2002.12.31在浙江省肿瘤医院接受DDP＋Vp-16＋HMM联合化疗的48例铂类敏感复发性卵巢癌患者。其中，21例直接用该方案化疗，27例行再次减瘤术后再用该方案化疗。

研究结果：化疗中位疗程数5个。非手术组中19例可评价化疗效果，完全有效6例，部分有效8例，总有效率73.7%（95%Cl48.8%~90.9%）。全组42例患者可评价生存期，中位肿瘤非进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为9.5和19.6个月。其中，理想手术（15例）、亚理想手术（8例）、非手术（19例）组患者的中位PFS和OS分别为13.5和28.4个月、8.5和14.0个月、8.8和17.3个月。理想减瘤术患者的PFS和OS均明显优于亚理想手术（P值分别为0.0117和0.0083）和非手术的患者（P分别为0.0027和0.0054）。

安全性分析：该方案主要毒副反应是恶心、呕吐，Ⅲ～Ⅳ度发生率达62.5%，其中10例患者因此而中断化疗。血液学毒性和肾毒性较轻。

结论：DDP＋Vp-16＋HMM是治疗铂类敏感复发性卵巢癌的有效方案之一，其主要毒副反应是恶心、呕吐，通过控制多数患者可以耐受。理想的再次减瘤术可以改善患者的生存期。