贲门癌受多种因素影响，与贲门癌发病相关的有胃食管反流病、食管裂孔疝、贲门肠上皮化生和幽门螺旋杆菌感染。
基本病因：SiewertI型肿瘤：与胃食管反流有关；SiewertII型肿瘤：一些很可能是源于短段或超短段Barrett食管；另一些与幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎有关；SiewertIII型肿瘤：由幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎所致。
此外，肥胖、吸烟和某些药物，如抗抑郁药和钙离子通道阻滞剂能够舒张食管括约肌，导致胃食管反流病，从而可能诱发贲门癌。
