编者按：高同型半胱氨酸血症是一种常见的代谢异常，病因复杂，包括遗传性和非遗传性两大类疾病，可自胎儿到老年发病，人群总体患病率高达5%。持续高同型半胱氨酸血症可导致神经精神、心脑血管、肾脏、眼、骨骼等多系统损害，临床表现缺乏特异性，致残、致死率很高。那么高同型半胱氨酸血症会带来哪些危害？如何进行治疗？
一
高同型半胱氨酸血症带来的危害[1]
1、高血同与脑卒中
高血同是引发脑卒中的独立性危险因素，血同值高于10.50μmoVL人群的卒中风险增加到4.2倍。血同值大于等于14.24μmol/L的人群罹患卒中风险是血同值小于等于9.25μmol/L人群的1.8倍。
2、高血同与痴呆
同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)作为神经毒素，通过断裂DNA引发细胞凋亡，促进神经变性，包括阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)、帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)等和血管性痴呆(vasculardementia，VD)等。血同可用于预测AD的风险，不仅与认知损害相关，也与认知受损程度相关。
3、高血同与心血管疾病
动脉粥样硬化的形成归因于同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集，在动脉易损斑块形成过程中阻塞了血管，进而发生心血管事件。所有冠状动脉疾病的10%归因于高血同，血同每增加5μmol/L会使缺血性心脏病的风险增加84%，每提高3μmol/L增加35%的风险。每下降3μmol/L可使缺血性心脏病发病率下降16%，深静脉血栓形成发病率下降25%。
4、高血同与高血压
Hcy引起钠重吸收，刺激血管平滑肌细胞增殖并改变血管壁的弹性，从而导致高血压。血同与收缩压和舒张压呈正相关，每增加5μmol/L可使收缩压增加0.45mmHg，舒张压增加0.47mmHg。高血压的患病率与血同呈正相关，血同大于10μmol/L和大于等于15μmol/L对应的高血压患病率分别为31.4%和39.2%。H型高血压具有显著的协同作用，是单独高血压罹患脑卒中风险的4倍。
5、高血同与糖尿病并发症
伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。血同每增加1μmol/L，发生心血管疾病的OR值为1.45，每增加5μmol/L发生神经病变的风险增加2.3倍，血同每增加5μmol/L，发生糖尿病肾病的风险增加3.86倍，MTHFRC677T位点TT基因型发生肾病的风险增加1.57倍。
6、高血同与慢性肾脏病
肾脏在同型半胱氨酸的代谢清除中发挥了关键的作用，高血同与肾功能减退和肾小球滤过率负相关，是慢性肾脏病进展的独立危险因素。
7、高血同与骨骼
高血同对成骨细胞和破骨细胞具有有害作用，破坏胶原分子的交联，减少骨量，而导致骨强度降低。男性高血同患者在3年内发生骨折的RR值为3.8，女性为2.8。
8、血同与妊娠期疾病
血同通过血管内皮损伤、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等。血同也是神经管缺陷的一个独立危险因素直接影响神经管闭合程度，进而导致胎儿畸形。
二
遗传缺陷所致高同型半胱氨酸血症的诊断与治疗[2]
已知多种遗传病可引起高同型半胱氨酸血症，患者病情轻重不同，症状、体征及生化代谢异常交叉重叠，需要明确病因及脏器功能，个体化精准治疗(表1)。
1、胱硫醚β-合成酶(cystathioninebeta-synthase，CBS)缺乏症（OMIM236200)又称高同型半胱氨酸血症
1型或经典型同型半胱氨酸尿症，病因为CBS基因(OMIM613381)缺陷，为常染色体隐性遗传病，国内研究较少，美国报道发病率约为1/200000。
治疗目标是血总同型半胱氨酸小于50μmol/L。推荐采用最小剂量维生素B6，一般不大于10mg/(kg·日)，总量小于500mg/日，以减少外周神经炎等副作用。对于维生素B6部分反应型或无反应型患者可给予维生素B650~100mg/日，需限制蛋氨酸摄入，并根据血总同型半胱氨酸和蛋氨酸水平动态调整饮食。甜菜碱有助于改善蛋氨酸代谢，为保证营养，可给予叶酸、钴胺素等维生素，对于维生素B6无效型患者，可选择肝移植治疗。
2、亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR)缺乏症
MTHFR缺乏症又称高同型半胱氨酸血症2型(OMIM236250)，是一种常染色体隐性遗传病，由于MTHFR基因变异所致，是高同型半胱氨酸血症最常见的遗传学病因。
MTHFR缺乏症的治疗需根据患者个体情况，给予叶酸或亚叶酸(5~30mg/日)、钴胺素(0.5~2mg/日)、维生素B6(40~50mg/kg·日)，并对症治疗(30~100mg/日)、甜菜碱(1~6g/日)及蛋氨酸，多数患者好转或康复。鉴于高同型半胱氨酸血症与高血压、脑卒中风险呈正相关，《中国高血压防治指南2018年修订版》建议高血压伴同型半胱氨酸升高的患者适当食用新鲜蔬菜水果，必要时补充叶酸。
3、细胞内钴胺素代谢障碍
多种遗传缺陷可导致钴胺素代谢及再甲基化障碍，进而引发高同型半胱氨酸血症。钴胺素经cblF、cblJ、cblC、cblD等蛋白加工，形成甲钴胺与腺苷钴胺，分别参与蛋氨酸合成与甲基丙二酸代谢，cblX可通过cblC影响该过程。cblC、cblF、cblJ缺陷会同时出现甲基丙二酸血症与高同型半胱氨酸血症；cblD缺陷表型多样；cblE、cblG缺陷仅表现为单纯高同型半胱氨酸血症。上述相关基因多为常染色体隐性遗传，仅cblX为X连锁遗传。其中cblC型最为常见，临床筛查、诊断与防治经验相对成熟。
患者临床表型差异较大，可自胎儿到成年发病，可导致脑、心、肾、血液、眼等多系统损害，引起智力运动发育落后或倒退、癫痫、脑积水、肺动脉高压、肾功能不全、溶血尿毒综合征、血栓等多种疾病，常合并巨幼细胞性贫血、低蛋氨酸血症，血清叶酸、钴胺素水平正常，血液总同型半胱氨酸及尿甲基丙二酸显著增高。
cblC型钴胺素治疗有效，急性期静脉注射或肌内注射甲钴胺(1~10mg/日)、或肌内注射腺苷钴胺或羟钴胺(1~10mg/日)，静滴或口服左卡尼汀100~300mg/kg·日，静脉补液，纠正代谢性酸中毒，对症治疗，一般无需限制天然蛋白质。病情稳定后，钴胺素长期维持，根据个体情况每次肌注1~10mg，每周1~3次；口服左卡尼汀30~50mg/kg·日，将血液游离肉碱水平维持在30~100µmol/L；口服甜菜碱1~6g/日，合并贫血的患儿可口服叶酸或亚叶酸5~15mg/日。
对严重蛋氨酸缺cblX型患者生化表型为尿液甲基丙二酸增高，可伴或不伴高同型半胱氨酸血症，患者血液酰基肉碱谱可能正常，采用传统的液相串联质谱法新生儿筛查可能漏诊，尿有机酸分析及基因分析是诊断的关键。患者病情严重，常表现为重度智力运动障碍、难治性癫痫，伴不同程度的畸形、锥体外系症状等，目前尚无有效的方法，采用针对cblC型的方法无明显效果，预后不良。
4、钴胺素吸收和转运障碍
内因子、转钴胺素蛋白Ⅰ（TCⅠ）、转钴胺素蛋白Ⅱ（TCⅡ）参与钴胺素的吸收与转运，其功能缺陷均可引发钴胺素缺乏，其中TCⅡ及转钴胺素受体（TCblR）缺陷常导致甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。TCⅡ由TCN2基因编码，为常染色体隐性遗传，可致发育落后、贫血、神经精神异常等，补充钴胺素可有效缓解。TCblR缺乏症同样为常染色体隐性遗传，因细胞摄取钴胺素不足致病，早期多无症状，可出现丙酰肉碱升高、同型半胱氨酸轻中度升高，少数累及视力，补充钴胺素治疗有效。
5、叶酸吸收和代谢障碍
遗传性叶酸吸收不良与5,10亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD）缺乏症，均可引起脑叶酸缺乏症及高同型半胱氨酸血症。MTHFD缺乏症为极罕见常染色体隐性遗传病，由MTHFD1基因缺陷所致，又称联合免疫缺陷合并巨幼细胞性贫血，可伴高同型半胱氨酸血症。临床表现包括溶血尿毒综合征、癫痫、听力及视网膜病变、智力低下、淋巴细胞减少等；生化表现为高同型半胱氨酸血症、低蛋氨酸血症，叶酸与钴胺素水平正常。给予亚叶酸、钴胺素、甜菜碱治疗可改善症状与生化指标，但无法逆转视网膜病变，免疫低下者需加强抗感染及免疫支持。
6、原发性高蛋氨酸血症
多种酶缺陷可引发原发性高蛋氨酸血症，其中以蛋氨酸腺苷转移酶Ⅰ/Ⅲ（MATⅠ/Ⅲ）缺乏症最常见，甘氨酸N甲基转移酶、S腺苷同型半胱氨酸水解酶及腺苷激酶缺乏症较为罕见。患者血蛋氨酸显著升高，可经新生儿筛查发现，多数同型半胱氨酸正常，少数轻中度升高。MATⅠ/Ⅲ缺乏症婴幼儿多无症状，随病情进展可出现脑水肿、脑白质病变、发育迟缓、癫痫等，并非良性疾病。
甘氨酸N甲基转移酶缺乏症极罕见，症状较轻，可伴肝大与转氨酶升高。S腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏症可致多系统损害，部分出现胆汁淤积、肝癌。腺苷激酶缺乏症病情最重，表现为严重脑病、发育迟缓、肝功能异常及特殊面容。
原发性高蛋氨酸血症的治疗方法目前尚不明确，建议蛋氨酸大于800μmol/L者限制摄入，目标小于500μmol/L；有症状且大于600μmol/L即需饮食控制，可补充腺苷蛋氨酸，持续升高于800μmol/L者，可考虑肝移植。
注：tHcy为总同型半胱氨酸;MMA为甲基丙二酸;个为升高;↓为下降。
表1.高同型半胱氨酸血症的病因、生化特点及治疗
三
非遗传缺陷所致获得性高同型半胱氨酸血症的治疗[2]
多种非遗传性疾病可导致高同型半胱氨酸血症，例如营养不良、素食、偏食、衰老、嗜烟、长期饮酒、慢性胃肠疾病、肝胆疾病、肾病、恶性肿瘤、药物(甲氨蝶呤、避孕药等)，引起获得性叶酸、钴胺素、维生素B6或甜菜碱缺乏，需在针对病因治疗的基础上，均衡饮食，补充叶酸、钴胺素、维生素B6或甜菜碱，改善营养代谢状况。
参考文献
[1]李东晓,张尧,张宏武,等.高同型半胱氨酸血症的诊断、治疗与预防专家共识[J].罕少疾病杂志,2022,29(6):1-4.DOI:10.3969/j.issn.1009-3257.2022.06.001.
[2]中国营养学会骨健康与营养专业委员会,中华医学会肠外肠内营养学分会,中国老年医学学会北方慢性病防治分会.高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2020,7(3):283-288.DOI:10.16689/j.cnki.cn11-9349/r.2020.03.007.
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