
日间过度思睡(EDS)指的是,在白天本应保持清醒的时段里,个体却难以维持清醒与警觉状态,表现出过度的睡眠欲望,甚至会不受控制地进入睡眠;若这种状态持续达3个月之久,对于诊断EDS有着特殊的临床价值。在管理EDS时,首要工作是判断患者是否存在日间思睡的情况,接着深入分析并精准找出病因。对于那些病因明确的患者,应当优先针对原发病进行治疗,以此缓解症状。
EDS的治疗手段包含非药物治疗和药物治疗两类。非药物治疗涵盖睡眠卫生知识普及、生活方式调整以及行为改变等方面;而药物治疗中,促觉醒药物能够兴奋大脑皮质、提升觉醒程度,常用于治疗发作性睡病以及其他疾病引发的EDS,也可在执行特殊任务时帮助维持警觉状态。
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促觉醒药物的临床应用
常见促觉醒药物
临床促觉醒药物主要包括选择性多巴胺再摄取抑制剂(莫达非尼、阿莫达非尼)、选择性组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂(替洛利生)、选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(索安非托)、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制和促释剂(右旋安非他明)、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(哌甲酯)、多巴胺弱促释剂和多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(马吲哚)和GABA-B受体激动剂(羟丁酸钠和羟丁酸低钠)。
莫达非尼和阿莫达非尼
推荐意见1:莫达非尼可用于治疗成人发作性睡病相关的EDS(A,Ⅰ);莫达非尼有助于改善儿童发作性睡病相关的EDS,需警惕潜在的史蒂文斯-约翰逊综合征和皮疹风险(C,Ⅳ)。莫达非尼推荐用于经有效基础治疗后仍残余EDS的OSA患者(A,Ⅰ),必要时可考虑用于合并EDS但拒绝或不耐受、不依从基础治疗的OSA患者(B,Ⅱ)。
莫达非尼可考虑短期用于改善MDD和双相情感障碍抑郁发作期患者的EDS,使用过程中需注意剂量滴定,警惕高剂量时转躁风险(B,Ⅱ)。莫达非尼可考虑用于成人特发性嗜睡症以及PD相关的EDS(B,Ⅱ)。莫达非尼可尝试用于减少甲基安非他明(C,Ⅳ)和可卡因(B,Ⅱ)依赖者在药物戒断期间的EDS;也可尝试用于成人Kleine-Levin综合征(C,Ⅳ)及强直性肌营养不良相关的EDS(C,Ⅱ),以缓解部分症状。
推荐意见2:阿莫达非尼可用于治疗成人发作性睡病相关的EDS(A,Ⅰ);经有效基础治疗后仍残余EDS的OSA患者(A,Ⅰ);也可考虑用于夜尿症(B,Ⅱ)相关的EDS;SWD或倒班人员,必要时也可使用阿莫达非尼保持夜间警觉(B,Ⅱ)。
替洛利生
推荐意见3:替洛利生可用于成人、青少年和6岁及以上儿童发作性睡病相关的EDS(A,Ⅰ);也可用于OSA所致EDS,包括经充分基础治疗后仍残余EDS的OSA患者以及合并EDS但拒绝或不耐受、不依从基础治疗的OSA患者(A,Ⅰ);替洛利生还可能对特发性嗜睡症患者的EDS有效(C,Ⅳ)。
索安非托
推荐意见4:索安非托可用于成人发作性睡病相关的EDS(A,Ⅰ);经充分基础治疗后仍残余EDS的OSA患者以及合并EDS但拒绝或不耐受、不依从基础治疗的OSA患者,均建议使用索安非托治疗(A,Ⅰ)。
右旋安非他明
推荐意见5:右旋安非他明对发作性睡病患者相关的EDS有效,可尝试使用(C,Ⅳ);考虑到其潜在的药物滥用和成瘾风险,不推荐常规用药。
哌甲酯
推荐意见6:哌甲酯可用于治疗发作性睡病(C,Ⅳ);考虑到其潜在的药物滥用和成瘾风险,不推荐常规用药。
羟丁酸钠(SXB)和羟丁酸低钠(LXB)
推荐意见7:SXB和LXB可用于大于等于7岁发作性睡病患者的EDS和猝倒,考虑LXB的潜在的健康获益,有条件的可优先选择LXB而非SXB(A,Ⅰ);对于成人特发性嗜睡症患者,建议使用LXB改善患者的EDS(B,Ⅱ)。
马吲哚
推荐意见8:马吲哚可考虑用于发作性睡病相关的EDS,尤其是莫达非尼、哌甲酯和羟丁酸钠治疗无效的发作性睡病患者的EDS(C,Ⅳ)。
促觉醒药物的选择
在EDS的管理过程中,首要举措是针对原发病展开治疗,同时着力优化患者的睡眠卫生习惯,以此缓解相关症状。当上述方法无法有效改善EDS状况时,考虑使用促觉醒药物。鉴于引发EDS的病因多种多样、十分复杂,而且不同促觉醒药物对于不同病因导致的EDS所产生的效果存在显著差异,所以,在选择促觉醒药物实施治疗时,很大程度上要依据导致EDS的具体病因来决定。
成人发作性睡病相关EDS,建议选择索安非托、替洛利生、莫达非尼、阿莫达非尼、羟丁酸钠和羟丁酸低钠(A,Ⅰ),也可尝试使用马吲哚、右旋安非他明和哌甲酯(C,Ⅳ)。
儿童发作性睡病相关EDS,可考虑选择替洛利生(B,Ⅱ),必要时可尝试使用莫达非尼(C,Ⅳ)。
成人特发性嗜睡症相关EDS,建议选择莫达非尼(A,Ⅰ),也可考虑羟丁酸低钠(B,Ⅱ)或尝试使用替洛利生(C,Ⅳ)。
成人Kleine‑Levin综合征相关EDS,可尝试使用莫达非尼(C,Ⅳ)。
成人OSA患者如经有效基础治疗后仍残余EDS,建议选择索安非托、莫达非尼、阿莫达非尼或替洛利生(A,Ⅰ);若OSA患者合并EDS且拒绝或不耐受、不依从基础治疗,建议个体化给予索安非托和替洛利生(A,Ⅰ)或考虑莫达非尼(B,Ⅱ)治疗,但治疗期间仍需定期规劝患者进行OSA常规治疗。
对于精神障碍所致的EDS、药物和物质滥用所致的EDS、躯体疾病及其他因素所致的EDS,由于当前临床证据较少,建议优先处理原发病。
需注意,在选择药物时,要全面考量多个因素。一方面,药物可及性不容忽视,当前在我国,已获批用于EDS相关适应证的药物数量较为有限;另一方面,超适应证用药可能存在风险。同时,还需结合患者的具体情况,例如年龄因素,多数促觉醒药物仅适用于成人,可供儿童患者选用的药物不多;再如伴随疾病状况,对于伴有心血管疾病、中度至重度高血压或甲状腺功能亢进等疾病的患者,部分药物需谨慎使用甚至禁用;另外,妊娠情况也至关重要,孕妇使用莫达非尼或阿莫达非尼,有导致胎儿先天畸形的风险。
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促觉醒药物的滴定、维持、减量、换药以及联合用药
推荐意见9:促觉醒药物应作为EDS管理的二线方案,仅在优先处理原发病并改善睡眠卫生习惯后、症状仍无法缓解时予以考虑应用,并与非药物治疗措施联合应用,以提高整体疗效和生活质量。建议根据患者特定情况(如EDS严重性、肝损伤、肾损伤等)制定个体化的药物滴定策略。
建议滴定过程中低剂量起始,依据疗效与耐受情况逐步滴定至最小有效剂量,并根据患者的反馈(症状变化及不良反应副作用等),适时调整维持剂量或减量。若使用某一单药不能很好地控制患者的EDS,可考虑换药或联合用药,但应避免不合理的单胺能药物叠加,联合策略应突出机制互补。
促觉醒药物多需长期应用,建议制定长期用药监测计划以定期评估症状改善、功能恢复及不良反应并及时进行方案调整,对滥用风险高人群进行严格监管。建议优先选用已在我国获批适应证、循证医学证据充分且不良反应较少的促觉醒药物,并谨慎进行超适应证用药(专家意见,无循证等级)。
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特殊患者及共病患者用药
老年患者由于身体各器官功能不断衰退,导致他们对于促觉醒药物以及其代谢物的清除能力日益减弱。同时,这类患者对药物所产生的反应存在较大的个体差异,因此他们更易出现心律失常等不良反应。
除了已被批准用于儿童患者的药物——苯丙胺类兴奋剂(右旋安非他明和哌甲酯,适用于儿童注意缺陷多动障碍的治疗)、替洛利生(适用于6岁及以上儿童发作性睡病患者的EDS或猝倒症状)、SXB和LXB(适用于7岁及以上儿童发作性睡病患者的EDS或猝倒症状)之外,其他促觉醒药物在儿童群体中的安全性和有效性目前尚未得到明确验证,因此均未获得批准用于这一人群的任何治疗适应证。
莫达非尼、阿莫达非尼、SXB、LXB以及马吲哚这几类药物,均存在致使胎儿受到损害的可能性,所以孕妇应当避免使用这些药物。另外,右旋安非他明会经乳汁代谢排出,因而建议正在服用该药的产妇不要进行哺乳。
肝脏功能受损会影响莫达非尼、阿莫达非尼、替洛利生、SXB、LXB以及马吲哚在体内的代谢。对于肝功能损伤患者(尤其是中、重度肝功能损伤患者),建议将剂量减半,从低剂量起始,之后根据患者的个体情况逐渐调整剂量。替洛利生和马吲哚禁用于严重肝功能损伤患者。
肾功能损伤会对索安非托、替洛利生、马吲哚在体内的代谢产生影响。对于索安非托和替洛利生,中度和重度肾功能损伤的患者需要根据自身情况对用药剂量做出调整,并且均不推荐用于终末期肾病患者;而对于马吲哚,严重肾功能损伤患者是禁止使用的。
对于共病控制不佳或不稳定的高血压、严重的结构性心脏异常、心肌病、严重的心律异常、冠状动脉疾病或其他严重心脏问题的患者,需谨慎用药并在用药期间加强监测。此外,在启用促觉醒药物之前,应当对可能共患精神障碍的患者进行全面筛查,包括详细了解其精神疾病史,特别是要关注自杀倾向、双相情感障碍以及抑郁症的个人病史或家族遗传史。
推荐意见10:不同促觉醒药物在特殊患者及共病患者中的用药注意事项具有较大差异,建议遵循药物说明书谨慎用药(专家意见,无循证等级)。
参考文献
中国睡眠研究会,中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会,中国发作性睡病协作组.促觉醒药物临床应用中国专家共识[J].中华内科杂志,2026,65(2):121-141.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20250821-00497.
编辑|焦焦
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审核|三顺
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