编者按
失眠作为一种普遍且高发的公共健康问题，全球约三分之一的人口受其困扰，给个人与社会带来了沉重负担。目前用于治疗失眠的药物包括苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类GABAA受体调节剂、褪黑素受体激动剂、抗抑郁药以及食欲素受体拮抗剂等。然而，目前已上市的镇静催眠药常导致次日残余效应，对日间功能造成不利影响。2025年6月20日，盐酸达利雷生片获中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗成人失眠，且未被列入《精神药品品种目录》管制。本文将重点介绍新型双重食欲素受体拮抗剂（DORA）——达利雷生。
一、睡眠-觉醒周期的调节机制
睡眠与觉醒周期由促睡眠系统（如抑制性GABA活性）和促觉醒系统（如食欲素、乙酰胆碱和单胺能系统）的复杂交互作用共同调节。食欲素（orexin，OX），又称下丘脑分泌素，是一种仅在下丘脑特定神经元中表达的促觉醒神经肽。OX在大脑中的生理作用通过激活两种G蛋白偶联受体——食欲素1受体（OX1R）和食欲素2受体（OX2R）来实现。食欲素神经元在清醒时活性最高，睡眠时几乎无活性，它们投射至多种促醒神经元群，包括结节乳头核的组胺能神经元（主要表达OX2R）、蓝斑的去甲肾上腺素能神经元（主要表达OX1R）、中缝背侧的血清素能神经元、腹侧被盖区的多巴胺能神经元，以及基底前脑、桥脚和背侧被盖核的胆碱能神经元。食欲素通过激活这些促醒区域，维持稳定的觉醒状态[1]。
二、达利雷生的作用机制与优势
DORA类药物在促进睡眠的同时，避免了对广泛神经元通路的抑制及GABA-A受体调节剂常见的副作用。达利雷生能等效拮抗OX1R和OX2R，有效穿透血脑屏障，与大脑中的OX受体结合，调节睡眠-觉醒周期。达利雷生具有双重作用，既能促进入睡，又能防止夜间觉醒，改善整夜睡眠质量。此外，它是唯一获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于改善日间功能的失眠治疗药物，能有效减少失眠症状，避免残留的宿醉效应，且无苯二氮䓬类药物的依赖风险。
三、药理学机制及药动学特征
达利雷生通过特异性阻断食欲素与OX1R/OX2R的结合，抑制觉醒驱动力，促进睡眠。与其他DORA类药物相似，达利雷生无广泛镇静作用，其促睡眠机制与传统镇静催眠药物截然不同。达利雷生吸收迅速，血药浓度达峰时间为1-2小时；半衰期适中（约8小时），低于其他DORA类产品；可同时改善入睡困难和睡眠维持困难，且次日早晨残余效应的可能性低[2]。
四、推荐剂量与服用方式
该药的推荐剂量范围是25mg至50mg，每晚仅限服用一次，需在睡前30分钟内口服，且距离计划觉醒时间至少剩余7小时。若与餐同服或餐后立即服用，入睡时间可能会推迟。
与其他药物合用的剂量建议
与CYP3A4强效抑制剂合用：应避免该药与CYP3A4强效抑制剂合并用药。
与CYP3A4中效抑制剂合用：当同时使用CYP3A4中效抑制剂时，该药的推荐剂量为25mg，每晚不超过一次。
与CYP3A4强或中效诱导剂合用：避免该药与CYP3A4强或中效诱导剂合并用药。
肝功能不全患者剂量建议
中度肝功能不全（Child-Pugh评分7-9）患者，最大推荐剂量为25mg，每晚不超过一次；重度肝功能不全（Child-Pugh评分大于等于10）患者不推荐使用该药。
五、特殊人群用法
妊娠期：尚无在妊娠女性中用药的相关数据，无法评估其对重大出生缺陷、流产或其他母体或胎儿不良结局的药物相关风险。同时，适应症人群发生重大出生缺陷和流产的预期背景风险也不明确。不过，所有妊娠都存在出现出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。
哺乳期：需经过专业评估和专业人士指导后，综合考虑哺乳对婴儿的益处和治疗对女性的益处，决定是停止哺乳还是停止/避免盐酸达利雷生片治疗，请勿擅自用药。
儿童用药：在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年用药：65岁以上患者无需调整剂量。随着年龄增长，患者出现嗜睡和疲劳的可能性增加。由于该药会增加嗜睡和困倦感，患者有跌倒风险，尤其是老年患者跌倒风险较高。
六、禁忌证
发作性睡病患者禁用该药。
对达利雷生或盐酸达利雷生片的任何成分有超敏反应史的患者禁用。
七、注意事项
1.中枢神经系统抑制作用和日间功能损害：达利雷生属于中枢神经系统（CNS）抑制剂，即便按处方用药，也可能损害日间清醒状态。部分患者停用达利雷生后，CNS抑制作用可能持续数日。处方医生应告知患者次日可能出现嗜睡情况。服用达利雷生50mg的部分受试者，驾驶能力会受到影响。若服用时剩余睡眠时间少于整晚，或服用剂量高于推荐剂量，日间功能损害风险会升高。在这种情况下服用，应警告患者次日不得驾驶或进行其他需要完全精神警觉的活动。
达利雷生与其他CNS抑制剂（如苯二氮䓬类、阿片类、三环类抗抑郁药、酒精）同时使用，会增加CNS抑制风险，进而引起日间功能损害。由于存在潜在累加作用，若与CNS抑制剂合并用药，可能需要调整二者剂量。服用期间不得饮酒，二者同时服用会累加损害精神运动表现。达利雷生会引起困倦，患者有跌倒风险，老年人跌倒风险更高。
2.抑郁加重/自杀想法：患有精神疾病（包括失眠）的患者自杀风险增加。在接受催眠药治疗的原发性抑郁患者中，已报告有抑郁及自杀想法和行为（包括自杀成功）加重的情况。与其他催眠药一样，达利雷生用于有抑郁症状的患者时应谨慎。患有精神疾病的患者可能需要监测自杀风险并采取保护措施。
3.睡眠性瘫痪、入睡前幻觉/醒前幻觉和猝倒样症状：使用达利雷生可能引发睡眠性瘫痪，即在睡眠-觉醒转换过程中无法移动或数分钟无法说话，还可能出现入睡前幻觉/醒前幻觉，包括逼真且令人不适的感觉。食欲素受体拮抗剂用药曾报告与轻度猝倒症相似的症状，此类症状可能包括持续数秒至数分钟的腿部无力，可在夜间或白天发生，且可能没有确定的触发事件（如大笑或受惊）。处方医生处方该药时应向患者解释这些情况。若患者出现复杂睡眠行为，应立即停用。
4.呼吸功能受损的患者：已在短期临床试验中对不使用持续气道正压通气（CPAP）的轻度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者和中度慢性阻塞性肺病（COPD）患者使用达利雷生进行了研究。若给呼吸功能受损的患者处方该药，应考虑其对呼吸功能的影响。
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）：研究发现，达利雷生不会增加呼吸暂停/呼吸浅慢事件频率，也不会导致血氧饱和度下降。
慢性阻塞性肺病（COPD）：研究中发现，总体而言，达利雷生不会引起血氧饱和度下降。
5.需要评估共病诊断：由于睡眠障碍可能是某种医学和/或精神疾病的表现，所以在开始治疗失眠前应仔细评估患者。若治疗7至10日后失眠症状仍未缓解，可能提示存在原发性精神和/或医学疾病，需进一步评估。在接受该药等催眠类药物治疗期间，若出现失眠加重或新的认知或行为异常，可能是由尚未发现的精神或医学基础疾病导致的。
参考文献
[1]蔡艺娴,潘集阳.达利雷生：一种新型双重食欲素受体拮抗剂治疗成人失眠的临床优势[J].药学与临床研究,2024,32(01):45-50.DOI:10.13664/j.cnki.pcr.2024.01.007.
[2]陈贵海,李毅,李志裕,等.达利雷生临床应用专家共识及监管建议[J].中国新药杂志,2024,33(08):836-843.
编辑|三顺
排版|三顺
审核|暖暖
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