结节性红斑的确切病因尚未完全明确，但通常与多种因素相关，包括感染、药物反应、自身免疫性疾病、炎症性肠病、妊娠、恶性肿瘤、口服避孕药使用以及遗传因素等。
结节性红斑的发病机制复杂多样，感染因素是其主要诱因之一，尤其是链球菌感染（如上呼吸道感染后）、结核分枝杆菌感染以及某些真菌感染。药物反应也是常见原因，如磺胺类药物、口服避孕药、溴剂等可诱发或加重结节性红斑。自身免疫性疾病如结节病、Behçet病、系统性红斑狼疮等常伴随结节性红斑。炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）患者发生结节性红斑的风险增加。妊娠期间激素变化可能诱发结节性红斑。某些恶性肿瘤，如淋巴瘤、白血病等也可伴发结节性红斑。遗传因素在结节性红斑的发病中也扮演一定角色，有家族史的人群发病率较高。
患者在日常生活中应注意避免可能的诱因，如及时治疗感染性疾病，谨慎使用可能引起药物反应的药物，保持良好的生活习惯，均衡饮食，适当锻炼，增强免疫力，定期体检，如有异常应及时就医，避免自行用药，特别是长期服用避孕药者应在医生指导下进行。
