癫痫是一种慢性神经系统疾病，全球约有5000万人受其影响，尽管市场上有越来越多的抗癫痫药物问世，约30%的患者仍无法通过药物控制癫痫发作，表现为顽固性或药物难治性癫痫（DRE）。
在现有多种手段可用于定位癫痫灶的情况下，癫痫灶切除手术仍然是有效的治疗选项。
然而，对于那些癫痫灶位于关键功能区无法切除，或存在多个散在病灶的患者，手术治疗并不适用。
神经调控治疗的核心理念是通过调节癫痫所涉及的神经网络，改变大脑神经兴奋性，从而控制癫痫发作。近年来，神经调控已成为一种重要的替代疗法。
神经调控方法可分为有创性神经调控和无创性神经调控两大类。2024年针对这两类治疗方法的靶点选择、技术优化和参数调节等方面取得了重要进展，推动了神经调控疗法在癫痫治疗中的进一步发展。
有创性神经调控
1.脑深部电刺激（DBS）通过影响神经网络，脑深部核团深部电刺激，已成为治疗难治性癫痫的重要手段。近年来，DBS技术在癫痫治疗中的应用不断深化，特别是在靶点选择和刺激参数优化方面取得了显著进展。
1.1MORE研究：双侧丘脑前核脑深部电刺激（ANT-DBS）治疗癫痫的长期疗效
在2023年Neurology上发表的“DeepBrainStimulationoftheAnteriorNucleusoftheThalamusinDrugResistantEpilepsyintheMOREMulticenterPatientRegistry”研究的基础上[1]，2024年，Epilepsia期刊发表的“Long-termevaluationofanteriorthalamicdeepbrainstimulationforepilepsyintheEuropeanMOREregistry”进一步总结了MORE试验的长期疗效[2]。
该研究对来自欧洲的11家医学中心的170例接受ANT-DBS治疗的耐药性局灶性癫痫患者的癫痫发作情况进行了长达5年的随访。与广为人知的SANTE研究相比，MORE研究在2年和5年的随访中显示疗效较差（癫痫发作减少率分别为33%vs.56%，53%vs.69%）。尽管MORE研究仍表明ANT-DBS对部分患者具有一定效果，但其结果可能会降低对DBS治疗的整体期望，影响其在癫痫治疗领域的推广和应用。这一结果引发了对DBS治疗的广泛讨论，如何优化个体化治疗方案，包括靶点选择与刺激参数设置，成为提高疗效的重要议题。
1.2.1梅奥诊所研究：丘脑中央中核深部电刺激治疗特发性全面性癫痫的新进展
2024年9月14日，梅奥诊所的SihyeongPark等人在Epilepsia上发表了原创研究“Centromedianthalamicdeepbrainstimulationforidiopathicgeneralizedepilepsy：Connectivityandtargetoptimization”[3]。
该研究为单中心回顾性病例分析，纳入了5例在梅奥诊所接受丘脑中央中核深部电刺激治疗的耐药性特发性全身性癫痫患者。所有患者均接受55～60Hz的电刺激，随访13个月结果显示，5名患者发作频率中位数减少了66%，其中1名患者癫痫发作频率减少了超过99%。研究结果表明，丘脑中央中核深部电刺激是治疗耐药性特发性全身性癫痫的有效方法，并进一步确认了丘脑中央中核是理想的刺激部位。本研究还强调了准确定位和靶向分析在治疗中的关键作用，为未来的治疗优化提供了重要依据。
1.2.2双侧丘脑中央中核闭环反应性神经刺激（RNS）治疗耐药性癫痫的新进展
在同年发表的另一篇研究中，来自美国波士顿麻省总医院的RobertMarkRichardson研究团队[4]回顾分析了2022年7月之前接受双侧丘脑中央中核深部神经刺激治疗的21例耐药性癫痫患者。1年随访结果显示：17例患者术后平均癫痫发作减少率为82.6%。其中，18%的患者达到了Engel1级（完全无发作），29%的患者为Engel2级（偶尔发作），53%的患者为Engel3级（发作减少）。这一研究表明双侧丘脑中央中核区域深部神经刺激治疗对耐药性特发性全身性癫痫和局灶扩展至双侧强直-阵挛发作患者具有重要的临床前景。
2.RNS最早可追溯至20世纪90年代，2013年获得美国食品药品管理局批准，是一种基于“按需刺激”理念的新型治疗方式。研究者们通过实时监测脑电信号检测癫痫发作前的异常活动，并立即启动电刺激以抑制癫痫发作。
2.1闭环刺激：改善癫痫预后的新策略
2024年，JohnD.Rolston教授团队发表在Brain的研究“Closed-loopstimulationinperiodswithlessepileptiformactivitydrivesimprovedepilepsyoutcomes”[5]，回顾性分析了2015至2021年间在犹他大学医院接受NeuroPaceRNS系统治疗的40例患者的刺激数据，并将其与临床结果进行了关联。研究发现，当大脑处于癫痫活动较少的状态时进行刺激，能够驱动长期的神经网络改变，恢复大脑的健康功能。闭环刺激通过精准、按需施加刺激，不仅促进了长期癫痫发作减少，还有效提高了治疗效果，减少了对正常脑功能的干扰，为癫痫患者提供了更加个性化的治疗选择。
2.2.新靶点探索
2.2.1海马尾作为新靶点
海马尾区域在局灶性癫痫中的作用逐渐引起关注。2024年的NatureMedicine发表的研究“Thefasciolacinereumofthehippocampaltailasaninterventionaltargetinepilepsy”指出[6]，海马尾的灰筋膜（FC）神经元在小鼠和人类癫痫患者中是一个重要的发作节点。在癫痫小鼠模型中，遗传标记的FC神经元在自发癫痫发作期间表现出高度的活动性，通过闭环光遗传抑制这些神经元可以显著缩短癫痫发作的持续时间。研究者针对一名患者FC的靶向射频消融，发现有效减少癫痫发作，提示FC可能是癫痫神经调控治疗的一个有潜力的新靶点。
3.迷走神经电刺激（VNS）通过刺激迷走神经调节脑电解质和神经递质，抑制皮层过度兴奋从而抑制癫痫发作。VNS已被广泛用于癫痫治疗。全球接近20万例患者接受VNS治疗，总体有效率为50%～60%。
3.1VNS：治疗双侧颞叶癫痫的最新进展
2024的一项研究回顾性分析了1997年至2019年期间接受VNS装置植入的17例双侧颞叶药物难治性癫痫患者癫痫发作频率的变化[7]。结果显示，VNS治疗后患者癫痫发作频率显著减少，中位数从每月9.5次降至2次。70.5%的患者发作频率减少大于等于50%。本研究表明，VNS可为双侧颞叶癫痫患者带来了积极的疗效。
3.2VNS：揭示预测疗效的新线索
2024年10月发表在Epilepsia的“Vagusnervestimulationforepilepsy:Anarrativereviewoffactorspredictiveofresponse”综述中指出[8]，没有单一标志物能准确预测VNS反应。但结合脑电图、脑磁图、磁共振成像、扩散加权成像、功能磁共振成像和心率变异性测量等方法，有助于识别VNS治疗受益的患者。随着基于个性化数据的预测模型的改进，未来的研究可能会为VNS疗效提供更好的个体化预测标志物。
4.脑深部电刺激联合迷走神经电刺激
2024年，AnnalsofNeurology发表了一项名为“ADVANCE”的试验[9]，纳入了18例8～18岁接受至少经过一年VNS治疗后无显著疗效的儿童患者，患儿被分为两组：仅继续优化VNS参数治疗组和补充DBS治疗组。
结果显示，在补充DBS治疗的患儿中，癫痫发作频率降低了51.9%，而继续VNS治疗的患儿仅降低了12.3%。这项研究表明，在VNS效果不明显的情况下，及时加入DBS治疗可以显著提高癫痫的控制效果，为癫痫的个性化治疗提供了新的视角。
无创性神经调控
时间干涉电刺激（TIS）：探索非侵入性神经调控治疗癫痫新领域时间干涉电刺激是一项由NirGrossman等人于2017年发明的非侵入性神经调控技术[10]。通过施加两个频率接近的高频正弦电流，在脑内形成干涉效应，生成低频包络波形，从而精准刺激深部神经元。
在动物实验中，TIS成功激活了小鼠海马区的神经元，实现了对深部脑区的聚焦性非侵入性刺激。而在人类研究中，2024年，我国研究团队首次使用TIS刺激右侧苍白球，验证了其在改善帕金森病运动症状方面的安全性和可行性。
尽管关于TIS在调控脑神经网络和减少癫痫发作方面的研究仍处于初步探索阶段，2024年美国的一项临床研究（NCT06716866）的初步结果显示，13例颞叶癫痫患者接受海马TIS后，同步颅内脑电图记录显示海马区域的癫痫放电显著减少[11]。这一发现提示，TIS可能成为治疗癫痫的一种有希望的非侵入性治疗方法，为患者提供更安全、高效的治疗选择。
总结与展望
神经调控技术为难治性癫痫提供了多样化治疗手段，未来随着靶点优化、刺激参数调整和个性化治疗的进展，治疗效果有望进一步提升。无创技术如TIS展现出良好前景，为患者带来更多治疗选择。
参考文献
1.PeltolaJ,ColonAJ,PimentelJ,etal.DeepBrainStimulationoftheAnteriorNucleusoftheThalamusinDrug-ResistantEpilepsyintheMOREMulticenterPatientRegistry.Neurology.May22023;100(18):e1852-e1865.
2.KaufmannE,PeltolaJ,ColonAJ,etal.Long-termevaluationofanteriorthalamicdeepbrainstimulationforepilepsyintheEuropeanMOREregistry.Epilepsia.Aug2024;65(8):2438-2458.
3.ParkS,PermezelF,AgasheS,etal.Centromedianthalamicdeepbrainstimulationforidiopathicgeneralizedepilepsy:Connectivityandtargetoptimization.Epilepsia.Nov2024;65(11):e197-e203.
4.NandaP,SistersonN,WaltonA,ChuCJ,CashSS,MouraLMVR,OsterJM,UrbanA,RichardsonRM.Centromedianregionthalamicresponsiveneurostimulationmitigatesidiopathicgeneralizedandmultifocalepilepsywithfocaltobilateraltonic-clonicseizures.Epilepsia.2024Sep;65(9):2626-2640.doi:10.1111/epi.18070.Epub2024Jul25.PMID:39052021.
5.AndersonDN,CharleboisCM,SmithEH,etal.Closed-loopstimulationinperiodswithlessepileptiformactivitydrivesimprovedepilepsyoutcomes.Brain:ajournalofneurology.Feb12024;147(2):521-531.
6.JamiolkowskiRM,NguyenQA,FarrellJS,etal.Thefasciolacinereumofthehippocampaltailasaninterventionaltargetinepilepsy.Naturemedicine.May2024;30(5):1292-1299.
7.AlshahraniA,BurneoJG,StevenDA,etal.Effectofvagalnervestimulationonpatientswithbilateraltemporallobeepilepsy.Epilepsy&behavior:E&B.Dec2024;161:110138.
8.CliffordHJ,ParanathalaMP,WangY,etal.Vagusnervestimulationforepilepsy:Anarrativereviewoffactorspredictiveofresponse.Epilepsia.Dec2024;65(12):3441-3456.
9.SureshH,MithaniK,WarsiN,etal.Add-OnDeepBrainStimulationversusContinuedVagusNerveStimulationforChildhoodEpilepsy(ADVANCE):APartiallyRandomizedPatientPreferenceTrial.Annalsofneurology.Aug2024;96(2):405-411.
10.GrossmanN,BonoD,DedicN,etal.NoninvasiveDeepBrainStimulationviaTemporallyInterferingElectricFields.Cell.Jun12017;169(6):1029-1041.e16.
11.AcerboE,MisseyF,DickeyAS,etal.Non-invasiveTemporalInterferenceStimulationoftheHippocampusSuppressesEpilepticBiomarkersinPatientswithEpilepsy:BiophysicalDifferencesbetweenKilohertzandAmplitudeModulatedStimulation.medRxiv.Dec112024.
排版|麦麦
审核|梓霖
来源|神经时讯
