额颞叶变性（frontotemporallobedegeneration，FTLD）是仅次于阿尔茨海默病（AD）和路易体痴呆的第三类神经退行性认知障碍性疾病[1]。
随着人口预期寿命的延长和老龄化的急速发展，FTLD的发病率逐渐攀升，带来沉重的社会和家庭负担。
FTLD是一组以选择性额叶和（或）颞叶萎缩为病理学特征，以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言功能损害为主要特征的痴呆症候群，包括变异型额颞叶痴呆（bvFTD）、原发性进行性失语（PPA）中的语义变异型（svPPA）和非流利变异型（nfvPPA）三种主要亚型。
FTLD的典型临床表现
FTLD的发病年龄在40~80岁，绝大部分患者在65岁以前发病，无明显性别差异。起病隐匿，进展缓慢。40%的bvFTD患者有家族史，而svPPA患者的家族史罕见。
临床上以明显的人格、行为改变和语言障碍为特征，可以合并帕金森综合征和运动神经元病症状。
行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）
bvFTD是最常见的FTLD亚型。
人格、情感和行为改变出现早且突出，并贯穿于疾病的全过程。
患者常常表现为举止不当、冲动等脱抑制行为，对外界情感淡漠、反应迟钝，缺乏同情，有强迫、刻板行为和易饥饿、过度饮食等口欲亢进表现。
主要累及部位是前额叶、眶额叶和前额叶皮质，可为非对称性。90%的患者部分或完全缺乏自知力，尤其是男性患者。
随着病情进展，患者会出现认知障碍，但较阿尔茨海默病的认知障碍轻，尤其是空间定向能力保存较好，但行为、判断、语言能力明显障碍。患者变得不能思考、言语减少、词汇贫乏，出现刻板语言和模仿语言，甚至缄默。
原发性进行性失语（PPA）
包括nfvPPA和svPPA两种类型。
nfvPPA的核心特征是自发语言的流畅性障碍和语句中的语法缺失，患者往往表现出运动性语言障碍，复述受损较小。主要累及部位是额叶后部。
svPPA的核心特征是命名障碍和单词理解缺陷，患者语言流利、语法正确，但是不能理解单词含义，丧失物品常识，伴有不同程度的面孔失认，命名性失语是特异性表现。主要累及部位是前额叶。
FTLD“双管齐下”的治疗方法
药物治疗目前尚没有批准用于FTLD治疗的药物，也没有能够阻止或逆转病程的治疗方法。
FTLD的药物治疗主要是针对精神行为、运动、语言及认知障碍等的对症治疗。（详见图1）
图1：额颞叶变性的综合管理策略
许多广泛用于治疗其他类型痴呆和神经退行性疾病的药物常被用于FTLD的对症治疗。常用药物包括：N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、非典型抗精神病药物等。
近年来，Tau蛋白作为FTLD各亚型及其叠加综合征的共同病理特征，已经成为针对疾病修饰治疗、阻止或逆转病理过程的新靶点。
目前已经有超过10种针对tau蛋白的靶向候选药物正处于临床试验阶段，其中，AADvac1抗体的ADAMANT2期临床试验最新成果揭示了该抗体能有效降低脑脊液中的p-tau217水平和血液中的NfL水平[2]。
其他tau蛋白单克隆抗体，如E2814、Semorinemab和Zagotenemab，每一种都具备独特的tau蛋白结合特性，预计将在不久的将来获得其疗效数据。
此外，tau蛋白靶向疫苗、抗tau蛋白的反义寡核苷酸以及能够调节tau蛋白聚集的小分子化合物也均已经在试验中。
我国最新研究显示，甘露特钠具有重塑肠道菌群可重塑肠道菌群，并通过微生物群-肠道-大脑轴，抑制神经炎症和tau蛋白的生成，因此可以将其应用于FTID患者的治疗。
N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂
从生物学与神经生理学的角度深入研究中发现，谷氨酸能系统参与FTLD的发病过程中，可能是治疗FTLD症状的靶点。
因此，在临床上，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（如美金刚）可用于FTLD的治疗[3]。美金刚能够缓解激越、抑郁、冷漠和脱抑制等行为症状，并能改善痴呆患者的语言能力，且患者对该药的耐受性良好，可以作为临床医生的经验性用药。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）
此外，有研究显示，SSRI可以减轻焦虑、冲动、攻击性、异常进食行为和强迫行为的严重程度。
西酞普兰可缓解患者的行为和精神症状（包括易怒、脱抑制、冷漠和抑郁）。bvFTD患者在服用西酞普兰后，可部分恢复额叶皮质5-羟色胺能神经传递，以及部分缓解脱抑制症状。
舍曲林可以减少FTID患者的刻板运动。
曲唑酮治疗有助于减少患者进食问题、烦躁不安和抑郁症状，但同时不良事件也增加（典型的包括疲劳、头晕和低血压，但程度较轻）。
小剂量的非典型抗精神病药物对于管理行为障碍可能是有效的，如利培酮、奥氮平和喹硫平，首先推荐D2受体拮抗作用相对较小的药物，如喹硫平。在用药时，需注意这些药物可能会增加心脏事件机关的死亡风险[4]。
非药物治疗
在使用药物治疗之前，非药物治疗被认为是首选的干预措施，其治疗目的为缓解患者的攻击性、脱抑制和运动障碍症状，以降低患者发生意外的风险，减少照料者的痛苦。
为了缓解患者因处理周围信息困难而产生的易怒、攻击性和焦虑情绪，可以采取改善环境的方法，如降低噪音、限制刺激等。
同时，患者还可通过佩戴助听器和增加适当的感官刺激，以减轻患者对环境的不适感觉。
另外，培养兴趣爱好也能有效减少脱抑制行为和不恰当的行为。运动也是一种有效的手段，它能减少行为症状，对患者的情绪、认知及整体健康状况均有帮助。
对于具有帕金森病样症状的患者，物理治疗有助于降低跌倒的风险[5]。
对于存在吞咽困难的患者，进行调整体位（如保持直立）并结合饮食结构的调整是当前最优的解决方案。
推荐对患者进行严格的食物管理、避免患者接触大份食物、监督患者寻找或偷取食物的行为、提供健康的甜食替代选项、放慢进食速度，以及根据实际需求灵活调整饮食结构[6]。
研究还提出，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可减少患者对碳水化合物的渴求，从而促进FTLD患者饮食结构的调整。
前沿治疗的研究进展
骨桥蛋白驱动MAPT-N279K额颞叶痴呆患者神经元的神经炎症和细胞丢失
额颞叶痴呆（FTD）是一组无法治愈的早发性痴呆，可由过度磷酸化的tau在患者大脑中的沉积引起。然而，导致神经退行性变的机制在很大程度上仍然是未知的。
将FTD患者大脑的单细胞分析与FTD的干细胞培养和移植模型相结合。
研究人员在携带MAPT-N279K突变的FTD神经元中鉴定出了疾病的表型，这些表型与氧化应激、氧化磷酸化和神经炎症有关，炎症相关蛋白骨桥蛋白（OPN）上调。
导致人类FTD神经元存活率的较低，并且在移植到小鼠前脑后引发了增加的小胶质细胞反应，通过显微解剖移植物的单核RNA测序进一步证实了该观点。
移植的FTD神经元中OPN的下调导致植入改善并减少了小胶质细胞浸润，表明OPN在患者神经元中具有免疫调节作用，这可能代表了FTD的潜在治疗靶点[7]。
参考文献：
[1]中华医学会老年医学分会老年神经病学组,额颞叶变性专家共识撰写组.额颞叶变性诊治中国专家共识[J].中华老年医学杂志,2022,41(8):893-907.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2022.08.002.
[2]NovakP,ZilkaN,ZilkovaM,KovacechB,SkrabanaR,OndrusM,FialovaL,KontsekovaE,OttoM,NovakM.AADvac1,anActiveImmunotherapyforAlzheimer'sDiseaseandNonAlzheimerTauopathies:AnOverviewofPreclinicalandClinicalDevelopment.JPrevAlzheimersDis.2019;6(1):63-69.doi:10.14283/jpad.2018.45.PMID:30569088.
[3]BenussiA,AlbericiA,BurattiE,etal.Towardaglutamatehypothesisoffrontotemporaldementia_]].FrontNcurosci,2019，13:304.D01:10.3389/nins.2019.00304.
[4]DucharmeS,BajestanS,DickersonBC,VoonV.PsychiatricPresentationsofC9orf72Mutation:WhatAretheDiagnosticImplicationsforClinicians?JNeuropsychiatryClinNeurosci.2017Summer;29(3):195-205.doi:10.1176/appi.neuropsych.16090168.Epub2017Feb27.PMID:28238272.
[5]YoungJJ,LavakumarM,TampiD,BalachandranS,TampiRR.Frontotemporaldementia:latestevidenceandclinicalimplications.TherAdvPsychopharmacol.2018Jan;8(1):33-48.doi:10.1177/2045125317739818.Epub2017Nov10.PMID:29344342;PMCID:PMC5761910.
[6]LewisC,WalterfangM,VelakoulisD,VogelAP.AReview:MealtimeDifficultiesfollowingFrontotemporalLobarDegeneration.DementGeriatrCognDisord.2018;46(5-6):285-297.doi:10.1159/000494210.Epub2018Nov13.PMID:30423586.
[7]SproulAA,SiegelinMD,DeJagerPL,GoldmanJE,MenonV,CanollP,HargusG.OsteopontindrivesneuroinflammationandcelllossinMAPT-N279Kfrontotemporaldementiapatientneurons.CellStemCell.2024May2;31(5):676-693.e10.doi:10.1016/j.stem.2024.03.013.Epub2024Apr15.PMID:38626772;PMCID:PMC11373574.
编辑|麦麦
排版|麦麦
审核|梓霖
