据统计我国18岁及以上成人2型糖尿病患病率高达11.2％，其中70岁以上老年人群高达28.8％[1]。而临床常见的认知障碍主要有轻度认知功能障碍(MCI)和痴呆两类，我国65岁以上人群中痴呆和MCI的患病率分别为5.6％和20.8％[2-3]。本文中我们来谈一谈2型糖尿病患者认知功能障碍的临床表现。糖尿病和认知功能障碍具有多种共同病理生理学机制，有增加患者认知障碍及痴呆的风险[4-5]，因此临床医生应多加重视。
1、长期高血糖或严重低血糖
长期慢性高血糖会加速动脉粥样硬化斑块形成引发神经和血管损伤[4]，这可能会导致脑血管疾病，从而引发血管性痴呆。同时糖尿病患者在应用胰岛素的过程中增加了严重低血糖发生风险，而严重低血糖可能会损伤神经元从而引发认知功能减退[6]。同时2型糖尿病患者常伴随慢性低度炎症也与痴呆的发生相关，而认知功能障碍也使血糖的管理更加困难[7]。
2、胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理生理学基础，也是2型糖尿病患者认知功能障碍发生的重要机制[4]。当2型糖尿病患者胰岛素信号通路受损，脑内胰岛素水平升高可能会可加速阿尔茨海默病(AD)发生的进程[8]。
3、脂代谢紊乱和血管损伤
脂代谢紊乱和血管损伤也与2型糖尿病患者认知功能障碍发生相关。2型糖尿病患者常伴脂代谢紊乱导致脑小血管病变及脑灌注受损[9]，同时2型糖尿病促进动脉粥样硬化斑块会导致脑血管疾病，这些也是血管性痴呆或混合性痴呆[10]的危险因素。神经脱髓鞘或脑微血管疾病多会引发脑白质疏松，这种情况在AD患者中较为常见，也是2型糖尿病患者认知功能减退的危险因素[11-12]。
2型糖尿病相关认知功能障碍，按照严重程度分为认知减退、MCI和痴呆[13]。通常认知减退仅涉及单个认知域，一些症状轻微患者常不自知，但脑部结构和功能已发生改变。MCI患者涉及1个至多个认知域受损，临床进行量表评估时得分较正常者降低1~2个标准差。而痴呆患者则多个认知域得分较正常者降低超过2个标准差。2型糖尿病患者相关认知功能减退程度未达认知功能障碍时，可被诊断为异常，其量表得分较健康者降低0.3~0.5个标准差。
2型糖尿病患者认知功能障碍的临床特征主要有以下几点：
1、痴呆患者在早期突出的症状是情景记忆障碍，研究显示2型糖尿病患者的语言和视觉记忆、执行功能、运动功能、信息处理速度受损均较非糖尿病患者受损严重[14]。
2、随着疾病进展，患者其他认知域功能下降也逐渐明显，在疾病后期可以出现精神行为异常、谵妄等症状。
3、2型糖尿病不仅可加速年龄导致的神经退行性疾病进展，也可因为疾病引起的血管损伤导致血管性痴呆[15]。
由糖尿病导致的认知功能减退起病隐匿，在糖尿病前期阶段诊断较为困难，而易被忽视且缺乏有效延缓和逆转疾病进程的药物。因此，应积极开发糖尿病认知功能减退早期筛查和诊断的工具。
1、筛查量表
65岁以上2型糖尿病患者应定期进行认知功能障碍筛查，如患者有焦虑抑郁、反复低血糖、不明原因跌倒、自我血糖管理困难等危险因素的情况，也应接受认知功能障碍筛查。2型糖尿病患者认知功能障碍防治的中国专家共识推荐评估工具包括：简易智能精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估量（MoCA)，其他临床常用认知域与推荐的认知功能评估量表见图1。
图1.认知域与推荐的认知功能评估量表
根据《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南》[16]推荐：记忆力的评估采用听觉词语学习测验，语言功能的评估采用词语流畅性测验，注意的评估采用数字广度测验，执行功能的评估采用连线测验视，空间功能的评估采用复杂图形测验。另外还应询问患者是否有反复低血糖发生、糖尿病自我管理是否困难、是否有抑郁症状、不明原因的跌倒以及其他疾病史以排除可逆原因导致的认知异常，如甲状腺功能异常、谵妄、药物不良反应、睡眠障碍等。
2、生物学标志物
2型糖尿病患者脑部变化的生物学标志物主要包括以下几类:
（1）反映痴呆发生主要病因(AD和血管疾病）的标志物：淀粉样斑块和神经纤维缠结是AD的主要病理特征，在该基础上形成了由Aβ沉积、病理性tau蛋白沉积和神经退行性病变构成的生物标志物框架[17]。同时在诊断时需考虑4个重要的脑脊液生物标志物Aβ42、Aβ42/Aβ40、总tau蛋白和P-tau181[18]。
脑血管疾病包括脑动脉粥样硬化、脑小动脉硬化和脑淀粉样血管病后两者为小血管病变是痴呆发生的主要原因[19]。研究显示视网膜血管病变与痴呆风险和脑结构改变相关[20-21]。因此，临床医生可通过检测视网膜血管病变如小动脉狭窄等，对脑小血管进行间接无创评估。
（2）反映脑实质改变的标志物：脑实质损伤的生物标志物可以提示疾病进展与严重程度，对认知障碍诊断有重要价值，神经丝轻链(NfL)是近期发现的血清标志物，可用于包括AD等多种疾病。除NfL外，胶质纤维酸性蛋白、脑脊液神经颗粒素也是具有良好应用前景的新兴生物标志物[22-23]。
反映脑部血供和代谢改变的标志物[24]：反映脑灌注和代谢改变的生物标志物，有助于理解疾病对脑部结构和功能的影响。AGEs是过量还原糖和蛋白结合的产物，研究显示其在血糖控制不佳的2型糖尿病患者体内快速积累，与AD病理有关[25]，AGEs可通过外周血和皮肤自发荧光检测。
3、影像学特征
无论是2型糖尿病和非糖尿病人群中，脑血管因素导致的疾病可能会引发认知功能障碍。2型糖尿病患者神经影像学改变主要包括脑小血管改变、脑萎缩、脑灌注改变、脑结构性连接改变、脑代谢改变等[24]。通常临床上多用脑部MRI检查进行痴呆诊断和鉴别诊断，发射计算机断层成像(PET-CT)、单光子发射计算机断层显像(SPECT)、MRI动脉自旋标记(ASL)序列等多种影像学方法可用于脑灌注评估。
海马旁回微结构完整性改变主要影响患者语言和记忆功能，而额叶和颞后纤维束结构性连接损害与信息处理速度降低有关，因此颞叶白质连接破坏可能导致记忆功能损害[26]。MRI扩散张量成像(DTI)序列能全面反映脑白质纤维束完整性及功能[27-30]。同时氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET-CT脑代谢显像反映了特定脑区的突触功能，也是诊断和监测神经退行性疾病的主要影像学手段[31]。
糖尿病患者认知功能障碍患者易被人忽视，建65岁以上2型糖尿病患者应定期进行量表筛查。如有焦虑抑郁、反复低血糖不明原因跌倒、自我血糖管理困难等危险因素的2型糖尿病患者也应接受认知功能障碍筛查。
若患者评估结果提示认知功能正常，可在1~2年后再次进行随访筛查，若评估结果提示有认知功能障碍，在排除并治疗其他原发疾病后，由神经内科医师对整体及各认知域功能损害程度进行全面评估[68]，并进一步进行脑部变化相关影像学及生物标志物检查。如果患者没有明显认知功能障碍症状，但神经心理量表评分较低，或存在明显症状但量表评分正常，需咨询神经内科医师或联合多学科对患者进行会诊。
参考文献
[1]中华中医药学会糖尿病基层防治专家指导委员会.国家糖尿病基层中医防治管理指南（2022）[J].中华糖尿病杂志,2023,15(2):100-117.DOI:10.13288/j.11-2166/r.2022.24.017.
[2]中华医学会内分泌学分会,中国成人2型糖尿病降压治疗目标研究工作组.2型糖尿病患者认知功能障碍防治的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2022,38(6):453-464.DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20220518-00320.
[3]JiaJ，ZhouA，WeiC，etal.TheprevalenceofmildcognitiveimpairmentanditsetiologicalsubtypesinelderlyChinese[J].AlzheimersDement，2014,10(4):439-447.DOI:10.1016/j.jalz.2013.09.008.
[4]ArnoldSE，ArvanitakisZ,Macauley-RambachSL,etal.Braininsulinresistanceintype2diabetesandAlzheimerdisease:conceptsandconundrums[J].NatRevNeurol，2018，14(3):168-181.DOI:10.1038/nrneurol.2017.185.
[5]BiesselsGJ，WhitmerRA.Cognitivedysfunctionindiabetes:howtoimplementemergingguidelines[J].Diabetologia，2020,63(1):3-9.DOI:10.1007/s00125-019-04977-9.
[6]BreeAJ,PuenteEC,Daphna-IkenD,etal.Diabetesincreasesbraindamagecausedbyseverehypoglycemia[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,2009,297(1):E194-E201.DOI:10.1152/ajpendo.91041.2008.
[7]BruceDG,DavisWA,CaseyGP,etal.Severehypoglycaemiaandcognitiveimpairmentinolderpatientswithdiabetes:theFremantleDiabetesStudy[J].Diabetologia，2009,52(9):1808-1815.DOI:10.1007/s00125-009-1437-1.
[8]刘淑玲,卢言慧,李明子.2型糖尿病所致认知功能障碍的研究进展[J].重庆医科大学学报，2019,44(4):404-410.DOI:10.13406/j.cnki.cyxb.002076.
[9]CarlssonCM.Type2diabetesmellitus,dyslipidemia,andAlzheimer'sdisease[J].JAlzheimersDis,2010,20(3):711-722.DOI:10.3233/JAD-2010-100012.,191
[10]MazzoneT,ChaitA，PlutzkyJ.Cardiovasculardiseaseriskintype2371(9626):1800-1809.DOI:10.1016/S0140-6736(08)60768-0.diabetesmellitus:insightsfrommechanisticstudies[J].Lancet,2008，CA
[11]Nakata-KudoY,MizunoT,YamadaK,etal.MicrobleedsinAlzheimerdiseasearemorerelatedtocerebralamyloidangiopathythancerebrov-asculardisease[J].DementGeriatrCognDisord，2006,22(1):8-14.DOI:10.1159/000092958.
[12]王前友，王文安,黄星星，等.2型糖尿病与脑白质疏松认知损害的相关性研究进展[J].中国临床保健杂志，2018,21(6):854-857.DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2018.06.034.
[13]KoekkoekPS,KappelleLJ,vandenBergE,etal.Cognitivefunctioninpatientswithdiabetesmellitus:guidancefordailycare[J].LancetNeurol,2015,14(3):329-340.DOI:10.1016/S1474-4422(14)70249-2.
[14]PaltaP，SchneiderAL，BiesselsGJ，etal.Magnitudeofcognitivedysfunctioninadultswithtype2diabetes:ameta-analysisofsixcognitivedomainsandthemostfrequentlyreportedneuropsychologicaltestswithindomains[J].JIntNeuropsycholSoc,2014,20(3):278-291.DOI:10.1017/S1355617713001483.
[15]ExaltoLG，WhitmerRA,KappeleLJ,etal.Anupdateontype2diabetes,vasculardementiaandAlzheimer'sdisease[J].ExpGerontol,2012,47(11):858-864.DOI:10.1016/j.exger.2012.07.014.
[16]中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组，中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(三):痴呆的认知和功能评估[J].中华医学杂志，2018,98(15):1125-1129.DOI:10.3760cma.j.issn.0376-2491.2018.15.002.
[17]JackCRJr,BennettDA,BlennowK,etal.NIA-AAResearchFramework:TowardabiologicaldefinitionofAlzheimer'sdisease[J].AlzheimersDement,2018,14(4):535-562.DOI:10.1016/j.jalz.2018.02.018.
[18]ScheltensP，BlennowK，BretelerMM,etal.Alzheimer'sdisease[J].Lancet，2016,388(10043):505-517.DOI:10.1016/S0140-6736(15)01124-1.
[19]WardlawJM,SmithC,DichgansM.Smallvesseldisease:mechanismsandclinicalimplications[J].LancetNeurol，2019，18(7):684-696.DOI:10.1016/S1474-4422(19)30079-1.
[20]CheungCY,IkramMK,ChenC,etal.Imagingretinatostudydementiaandstroke[J].ProgRetinEyeRes,2017,57:89-107.DOI:10.1016/j.preteyeres.2017.01.001.
[21]ExaltoLG,BiesselsGJ,KarterAJ,etal.Severediabeticretinaldiseaseanddementiariskintype2diabetes[J].JAlzheimersDis,2014,42(Suppl3):S109-S117.DOI:10.3233/JAD-132570.
[22]OecklP,HalbgebauerS,Anderl-StraubS,etal.GlialFibrillaryAcidicProteininSerumisIncreasedinAlzheimer'sDiseaseandCorrelateswithCognitiveImpairment[J].JAlzheimersDis，2019,67(2):481-488.DOI:10.3233/JAD-180325.
[23]PorteliusE,OlssonB,HoglundK,etal.Cerebrospinalfluidneurograninconcentrationinneurodegeneration:relationtoclinicalphenotypesandneuropathology[J].ActaNeuropathol,2018,136(3):363-376.DOI:10.1007/s00401-018-1851-x.
[24]BiesselsGJ，NobiliF,TeunissenCE，etal.Understandingmultifac-torialbrainchangesintype2diabetes:abiomarkerperspective[J].LancetNeurol，2020,19(8):699-710.DOI:10.1016/S1474-4422(20)30139-3.
[25]JiangL，WangJ，WangZ,etal.RoleoftheGlyoxalaseSysteminAlzheimer'sDisease[J].JAlzheimersDis，2018，66(3):887-899.DOI:10.3233/JAD-180413.
[26]周燕,王晓明.2型糖尿病患者认知障碍的神经影像学研究进展[J].磁共振成像,2018,9(5):386-390.DOI:10.12015/issn.1674-8034.2018.05.012.
[27]WardlawJM,SmithEE,BiesselsGJ,etal.Neuroimagingstandardsforresearchintosmallvesseldiseaseanditscontributiontoageingandneurodegeneration[J].LancetNeurol,2013,12(8):822-838.DOI:10.1016/S1474-4422(13)70124-8.
[28]QiuC，SigurdssonS，ZhangQ，etal.Diabetes，markersofbrainpathologyandcognitivefunction:theAge,Gene/EnvironmentSuscep-tibility-ReykjavikStudy[J].AnnNeurol，2014,75(1):138-146.DOI:10.1002/ana.24063.
[29]1MoranC,BeareR,PhanT,etal.NeuroimaginganditsRelevancetoUnderstandingPathwaysLinkingDiabetesandCognitiveDysfunction[J].JAlzheimersDis,2017,59(2):405-419.DOI:10.3233/JAD-161166.
[30]BrundelM,KappelleLJ,BiesselsGJ.Brainimagingintype2diabetes[J].EurNeuropsychopharmacol，2014,24(12):1967-1981.DOI:10.1016/j.euroneuro.2014.01.023.
[31]NobiliF,ArbizuJ,BouwmanF,etal.EuropeanAssociationofNuclearMedicineandEuropeanAcademyofNeurologyrecommendationsfortheuseofbrain(18)F-fluorodeoxyglucosepositronemissiontomographyinneurodegenerativecognitiveimpairmentanddementia:Delphiconsensus[J].EurJNeurol,2018,25(10):1201-1217.DOI:10.1111/ene.13728.
[32]IliffeS，RobinsonL，BrayneC，etal.Primarycareanddementia:1.diagnosis,screeninganddisclosure[J].IntJGeriatrPsychiatry,2009,24(9):895-901.DOI:10.1002/gps.2204.
[声明：本网站所有内容，凡未注明来源为“转载”，版权均归巢内网所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：巢内网”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们]
