额颞叶变性（FrontotemporalLobarDegeneration，FTLD）的确诊通常依赖于患者的临床症状，但由于不同亚型的FTLD与其他认知障碍或运动障碍性疾病在临床表现上存在相似之处，因此诊断的准确性受到挑战。据估计，FTLD的误诊率在10%到30%。今天就让我们一起来了解一下额颞叶变性的临床分类及特点吧～
FTLD是痴呆综合症的一种类别，其主要病理特征是选择性的额叶和/或颞叶萎缩。其主要特征包括逐渐出现的精神行为异常、执行功能障碍和语言功能受损。FTLD包括以下三种主要亚型：行为变异型额颞叶痴呆（BehavioralVariantFrontotemporalDementia，bvFTD）、原发性进行性失语（PrimaryProgressiveAphasia，PPA）的语义变异型（Semantic-VariantPPA，svPPA）和非流利变异型（Non-Fluent-VariantPPA，nfvPPA）。此外，FTLD也常与三种表现运动缺陷的神经退行性疾病重叠，包括皮质基底节变性（CorticobasalDegeneration，CBD）、进行性核上性麻痹（ProgressiveSupranuclearPalsy，PSP）和运动神经元病（MotorNeuronDisease，MND）。
bvFTD是FTLD最常见的亚型，占FTLD患者总数的50%以上。尽管已经有了一些诊断标准，但早期诊断bvFTD仍然具有挑战性。在bvFTD中，与阿尔茨海默病不同，患者的主要症状是性格变化和行为异常。
早期症状包括情感冷漠、刻板行为、食物偏好和饮食行为改变、同理心减少以及执行功能障碍等。有些早期症状，比如同理心减少，对于诊断bvFTD非常有帮助。
冷漠可能表现为对工作、兴趣爱好、社交活动和个人卫生的兴趣下降，这有时可能被错误地诊断为抑郁症。在bvFTD中，精神症状如幻觉和妄想相对较少见。由于这些误导性的精神症状，bvFTD常常被误诊为抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍和边缘性人格障碍等原发性精神障碍。据研究发现，在被最初诊断为精神疾病的确诊为bvFTD的患者中，约有50%具有这种情况。
早期的食欲亢进和饮食行为改变被认为是预测bvFTD可能的病理亚型的有用临床特征。80%以上的bvFTD患者会出现食欲和饮食行为异常，主要表现为对某些食物的强烈偏好（尤其是碳水化合物和蔗糖）、食欲和饮食习惯的改变（如刻板的饮食行为和暴饮暴食），以及明显的吞咽困难，也是区分bvFTD和其他痴呆类型的一个特征。
最近也有越来越多的报道提到记忆功能的受损，但早期情景记忆损害通常被视为bvFTD的排除标准。bvFTD最常受累的大脑区域包括前额叶、眶额叶和前颞叶皮质，而且通常是非对称性的。病理特点非常多样化，临床症状与病理亚型的关联尚不清楚。
PPA是一种神经退行性综合症，最初被诊断为孤立的进行性语言障碍。这个术语首次引入是在1987年，然后在2011年，Gorn-Tempini等人的PPA国际研究小组进行了系统分类，并根据不同类型的语言或语言缺陷制定了PPA的三个亚型，分别是语义变异型进行性失语（SemanticVariantPPA，svPPA）、非流利变异型进行性失语（Non-FluentVariantPPA，nfvPPA）和逐音变异型进行性失语（LogopenicVariantProgressiveAphasia，lvPPA）。每种亚型都表现出不同的语言缺陷模式。
(1)svPPA：svPPA是PPA综合症中表现最为一致的亚型，其核心特征包括命名障碍和单词理解缺陷，这是诊断的关键要素。在svPPA患者中，早期阶段，他们保持流利的语言和正确的语法，同时一些患者可能会出现视觉信息处理能力受损，例如面孔失认和物体失认。
(2)nfvPPA：被称为非流利变异型PPA，其主要特征是自发语言流畅性的障碍以及语句中的语法缺陷，后者表现为小型语法词（如词序、代词、介词等）的错误使用或省略。患者通常表现出运动性语言障碍，尽管复述能力受损较小，他们的客体语义知识通常在整个疾病过程中保持完好。
(3)vPPA：由于其病理学特征更类似于阿尔茨海默病（AD），它没有被归类为FTLD。在这种情况下，患者的语法结构相对完整，他们在理解语句方面保留了一定程度的能力，但却经常遇到词汇困难，导致他们在交流中简化语言输出并使含义变得模糊。
(1)FTD-MND：临床、病理和基因学等多方面的证据表明，FTLD-MND是一个连续的疾病过程，被统称为FTLD-MND疾病谱。研究发现，在FTLD患者中，有27.3%的患者表现出与运动功能失调相关的临床症状，例如肌肉萎缩、肌肉无力和肌束颤动，但这些症状尚不足以满足MND的诊断标准。另外，12.5%的FTLD患者同时被诊断患有MND。其中，肌萎缩侧索硬化（ALS）是MND中最常见的临床类型，与FTLD之间的关联最为密切。大约40%的ALS患者伴随着FTLD样的症状，而50%的FTLD患者也伴有ALS样的症状。此外，有15%的患者同时满足这两种疾病的诊断标准。
国内的研究报告中指出，在106例ALS患者中，20.8%存在认知功能障碍，其中11.3%有执行功能障碍，4.7%有非执行功能认知障碍，4.7%同时合并FTLD。2006年，研究首次发现与FTLD和ALS共同的神经病理基础，即TARDNA结合蛋白-43（TDP-43）。随后，在2011年的研究中发现，C9ORF72基因中的非编码GGGGCC六核苷酸重复序列扩增与FTLD/ALS家族发病显著相关。在家族性FTLD患者中，C9ORF72基因突变率约为三分之一，在家族性MND患者中，该基因突变率约为40%到50%，而在FTLD-MND患者中，突变率高达88%。
此外，与FTLD/ALS相关的其他遗传基因还包括TBK1（TANK结合激酶1）、CHCHD10（Coiled-Coil-Helix-Coiled-Coil-HelixDomainContaining10）、PGRN（原颗粒蛋白）、VCP（含酪氨酸的蛋白）、p62/封闭体（SQSTM1）、视神经神经病变诱导反应蛋白（OPTN）、CHMP2B（带电的囊泡体蛋白2B）和UBQLN2（泛素蛋白2）等。目前尚没有针对FTLD-MND的统一诊断标准，通常需要同时符合FTLD和MND各自的诊断标准才能确立该疾病的诊断。
(2)CBD：CBD是一种具有行为、认知和运动方面改变的多样性综合症。CBS是一种基于临床症状和体征进行诊断的疾病，而CBD则是一种基于病理学改变进行诊断的疾病。尽管它们有很多相似之处，但CBS和CBD在很大程度上是不对应的。根据QueenSquare脑库的病理数据，19例CBD患者中只有5例在临床上被诊断为CBS，占CBD总人数的26.3%。其他CBD患者的临床表现包括PSP、帕金森病、前颞叶失用症、Pick氏病、四肢痉挛性瘫痪等。另一方面，21例CBS患者中只有5例尸检时被诊断为CBD，占CBS总人数的23.8%。其他病理学表现包括PSP、阿尔茨海默病以及非Tau蛋白相关的疾病。
在CBD的临床亚型中，额叶行为综合症（FBS）可能伴随着行为症状，如性格改变、行为异常、易激惹、冲动控制障碍、性欲亢进等，以及执行功能障碍等前颞叶失用症（FTLD）的临床表现。另外，语言障碍在CBD中主要表现为非流利变异型进行性失语（nfvPPA）。根据Armstrong国际标准以及皮质基底节变性诊断标准及治疗中国专家共识，FBS的诊断需要满足至少两种临床症状，包括"执行功能障碍"、"行为或人格改变"、"视空间功能障碍"。而CBD-nfvPPA的诊断需要在语法错误的基础上伴随至少一项以下临床症状：语法或句子理解障碍而单个词语理解相对保留。言语产生困难（言语失用症）。
在FTLD和CBS之间存在一些共同的遗传调控和修饰途径。在FTLD中，MAPT（微管相关蛋白tau）、GRN（granulin）和C9ORF72突变携带者可能会表现出CBS的症状。一些其他基因的突变携带者，如TARDBP、FUS、LRRK2或CSF1R，也可能出现CBS的临床症状。
(3)PSP：PSP的临床和病理表现多种多样，反映了tau蛋白异常沉积在不同脑区的不同分布。基于病理学诊断的案例研究结果表明，PSP患者可以表现为额叶型痴呆（PSPbvFTD）、非流利变异型原发性进行失语（PSPnfvPPA）或皮质-基底节综合症（PSP-CBS），这提示皮质区的tau蛋白病变在这些情况中占主导地位。
根据2017年的PSP国际临床诊断标准，要诊断PSP-nfvPPA，必须具备以下至少一项临床症状，并且这些症状需要持续存在：非流利的语法变异或语法缺失和/或电报式语言性进行性失语症（nfaPPA）。进行性言语失用。至于PSP-bvFTD的诊断标准，需要具备以下至少三项临床症状，并且这些症状需要持续存在：（1）冷漠。（2）思维迟缓。（3）执行功能障碍。（4）语音流畅性降低。（5）冲动、失去抑制力、固执。
与PSP关联最密切的基因是MAPT基因。该基因的点突变（例如152A-大于T）导致4R-tau蛋白沉积增加，因此是PSP和额叶痴呆的一个强烈危险因素。
额颞叶变性（FTLD）是一组复杂而多样的神经退行性疾病，其临床表现各异。在临床实践中，准确的诊断和及时的干预对于FTLD患者至关重要。随着对FTLD疾病机制和遗传因素的深入研究，我们对这些疾病的理解不断进展，但仍然需要更多的研究来提高FTLD的早期诊断准确性和治疗手段。未来，希望可以通过更多的研究努力来改善FTLD患者的生活质量，为他们提供更好的医疗护理和支持。
参考文献
中华医学会老年医学分会老年神经病学组，额颞叶变性专家共识撰写组.额颞叶变性诊治中国专家共识[J].中华老年医学杂志,2022,41(8):893-907.
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