在漫长的几千年间，人类采取过的避孕方法历经了怎样的浮沉才蜕变为现代避孕方法？
当下避孕产品存在短板，未被满足的避孕需求仍然存在，如何弥合产品与需求之间的“鸿沟”？
展望未来，避孕药具研发将走向何方？
Science：HumanReproduction特刊发表了一篇综述，阐述了人类避孕的简史与未来展望。
避孕被定义为通过器械、药物或手术等手段有意防止怀孕的行为。目前女性可选择的现代避孕方法包括输卵管结扎、屏障法、激素法(避孕药、植入剂、注射剂、孕激素宫内节育器或紧急避孕措施)和非激素宫内节育器。而男性只有两种选择：输精管结扎术和避孕套。
波伏娃在《第二性》中写：“女性除非获得自由选择生育的权力，否则就不可能真正解放。”随着女性主义浪潮的兴起，现在的女性有了自主决定生育的权利，大多数女性一生中至少会使用一种避孕方法。
但实际情况是，全球范围内约有1.7亿女性希望避孕却没有使用任何避孕方法，此外还有8000万女性没有使用安全有效的避孕方法。因此，全球每年发生的2.1亿妊娠中，约一半为意外妊娠，并且超过60%的意外妊娠最终以人工流产告终。
避孕存在的问题是多方面的。首先，许多女性无法获得全面的性教育和现代避孕方法，其次，即使一些女性可以获得现代避孕方法，但也对其副作用或社会污名感到担忧，而还有一些女性则由于社会和文化原因根本无法使用避孕方法进行避孕。这些问题导致了避孕方法使用的不一致和中止。
以往避孕的责任主要是由女性承担。人工流产、节育环、避孕药、结扎等手段层出不穷，而女性是这些手段的主要使用者。许多男性表示，如果能有创新的男性避孕方法，他们愿意弥合避孕问题方面的差距，更多地承担在计划生育方面的责任。
避孕的重要性不仅仅在于防止意外怀孕，合理的生育间隔对孩子和母亲的健康均有明显影响。
1、避孕药膏
从公元前2000年起，女性就开始使用阴道药膏来避孕，将棉花或羊毛，浸泡在各种油、果汁、草药和其他物质的混合物中，形成类似卫生棉条的封堵物。
20世纪60年代，壬苯醇醚(N-9)进入避孕市场，N-9是一种用作阴道杀精的表面活性剂，可制成凝胶、乳霜或薄膜等剂型。
2020年Phexxi获FDA批准作为一种按需避孕方法，用于女性短效避孕。Phexxi是一种酸性阴道凝胶，可通过调节性交后阴道pH值，保持酸性环境来削弱精子活力以达到避孕目的。
N-9和Phexxi与所有用户自主选择的避孕方法一样，避孕效果取决于使用的依从性。但总体来说，这些阴道避孕方法的年失败率都很高(N-9,18%-28%；Phexxi，14%)。
2、避孕套
在古埃及和罗马时期已有文献记载男性避孕方法（阴茎套）的应用，而希腊文献中从公元前3000年起就描述了女性避孕套的应用。早期的避孕套是由动物膀胱和肠道制成，或者由经过化学处理的亚麻布制成。
20世纪20年代合成乳胶问世，人们能够生产出高韧性可拉伸的薄型男用避孕套。合成乳胶避孕套至今仍是主要的男性避孕方法。现代女性避孕套也由乳胶或丁腈制成。
避孕套优点在于价格相对便宜，获取便捷，能够有效避孕并预防大多数性传播疾病。缺点是使用避孕套需要中断亲密关系和性敏感度下降。在正确使用的情况下，避孕套避孕的有效率为98%，但在实际使用中，有效率为87%。
阴道隔膜和宫颈帽是两种女性避孕方法，不能预防性传播疾病，其典型实用失败率为18%。全球范围内，近四分之一的夫妇将避孕套作为主要的避孕手段：21%使用男用避孕套，2%使用阴道隔膜和宫颈帽，1%使用女性避孕套。
3、结扎术
结扎术是一种外科手术，男性采用的是输精管结扎手术，通过切断并封闭精索达到避孕的目的；女性采用的是输卵管结扎术，通过切断和电凝输卵管防止受精达到避孕的目的。
输精管结扎术和输卵管结扎术都是安全且高度有效（有效率大于99%）的避孕方法，但在接受程度上存在性别差异。全球范围内，26.6%有避孕需求的妇女接受过输卵管结扎手术，而只有2.8%的男性接受了输精管结扎术。
虽然结扎术被称为"绝育"，但这个称谓难免有些许误导，因为这两种手术均可以通过手术（输精管再通术或输卵管吻合术）恢复生育能力，成功率为40%-70%。
此外，许多做过结扎术的男性和女性可以通过体外受精技术实现妊娠，其生育率在30%-70%之间，但这些技术十分昂贵，并不具有普适性。目前的研究正在探索阻断输精管的非手术方法和可逆的输精管切除术，这些新的方法未来可能会增加输精管切除术的普及程度。
4、宫内节育器
宫内节育器（IntrauterineDevice，IUD）诞生于20世纪初，但直到20世纪50年代后期，才在美国广泛用于避孕。早期市场上推出的IUD即DalkonShield，由于其尾丝可增加盆腔感染和死亡的风险，该产品于1974年撤出市场，但其造成的影响使得IUD在避孕领域发展受限。
随着19世纪末期节育运动在美国兴起，新型IUD应运而生。目前广泛使用的IUD有两类：无激素铜IUD（Paragard）和含激素的IUD（Mirena和其他品牌）。这些新型IUD安全有效，避孕有效率达99%，可提供8-10年长效可逆的避孕效果。但无激素铜IUD会导致月经出血增多，而含激素的IUD通常会减少月经出血。
宫内节育器在所有可逆避孕药具中获得了最高的满意率和持续使用率，目前，有17%的女性使用宫内节育器避孕。
5、口服避孕药
1960年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准口服激素避孕药物Enovid用于避孕。随后，其他口服避孕药物相继问世。
早期的口服避孕药物存在严重的不良反应，随着时间的推移，合成避孕药物中雌激素和孕激素成分大幅减少，安全性得到了提高。但女性激素避孕方法中的雌激素和孕激素仍然与副作用和潜在的健康风险相关。
具有血栓风险的女性（如吸烟者、高血压患者、肥胖者或曾有血栓病史者）以及激素依赖性癌症患者不能使用雌激素，而孕激素与异常出血模式、头痛、情绪波动和其他副作用有关。
这些不良反应可能导致使用者的不满和停用，也是需要开发其他新的避孕方法的原因之一。
总的来说，全球约有30%的女性使用具有激素作用机制的避孕方法避孕。按照说明书或在医生指导下正确服用雌激素和/或孕激素类避孕药物，其避孕有效率可达98%以上。
1、激素类男性避孕药
“激素类男性避孕药”的机制通过抑制垂体分泌的FSH和LH来发挥作用。LH刺激睾丸间质细胞合成睾酮维持生精，抑制LH会导致睾丸内睾酮水平降低，生精失败和射精时精子浓度降低。一般认为，每毫升精液浓度小于100万精子就可以达到有效避孕的效果。
Nestorone+testosterone(NES+TES)组合凝胶在男性避孕领域是一种有前景的产品，其已进入临床试验阶段（ClinicalTrials.gov：NCT03452111）。男性将这一凝胶涂抹在肩部和上臂就可以将精子数量保持在低水平，达到避孕效果。
既往的临床试验显示，NES+TES组合凝胶可以使88%-89%的受试者每毫升精液浓度小于100万精子，且未见严重的不良反应报告。
Dimethandroloneundecanoate（DMAU）是一种前药，具有雄激素和孕激素双重活性。其一项I期临床试验正在招募志愿者，以评估在5到7个月的时间内单次肌肉注射或皮下注射DMAU的效果（ClinicalTrials.gov：NCT02927210）。
2、非激素类分子靶向男性避孕药
过去的25年里，非激素分子靶向男性避孕药的研发非常活跃。其典型案例是可溶性腺苷酸环化酶（sAC;ADCY10）。小鼠ADCY10的靶向缺失会导致雄性不育。最近的一项研究表明，给小鼠腹腔注射sAC抑制剂可以抑制精子活力和短期不育，小鼠的交配行为没有受到影响，且在24小时内恢复了生育能力，该方法显示出了可逆的避孕活性。
未来，还需要进一步的研究来改善此类避孕药物的特性，如口服生物利用度和化合物停留时间等，以延长其有效时间，并促进更多有关此类药物的临床试验的开展。
3、新型女性非激素类避孕方法
Ovaprene是由DaréBioscience公司开发的月用阴道避孕环，通过释放葡萄糖酸亚铁（一种精子静止剂）和网状聚合物屏障阻止精子通过子宫颈达到避孕效果。早期临床试验显示，该产品能够降低活动精子的数量，可连续使用一个月经周期。其安全性和有效性已得到证实。一项Ovaprene阴道避孕环的关键性临床试验预计将于2023年开始。
4、免疫避孕
免疫避孕始于20世纪，随着生物工程技术的突破和生产临床级人源单克隆抗体的能力的提升，免疫避孕方法正在复兴。使用明确的单克隆抗体进行被动免疫可以避免基于主动免疫的避孕疫苗所引发的问题。
目前，在免疫避孕方面较为有应用前景的方法是一种抗精子单克隆抗体，即“人类避孕抗体”（HCA）。该抗体可识别精子表面的碳水化合物表位CD52g，迅速使精子凝聚和固定。性交后测试显示，HCA薄膜可安全有效地清除宫颈粘液中活动的精子。目前，第二代多价HCA结构和其他抗体递药系统，如阴道环和局部mRNA的应用正在探索中。
5、多功能预防技术
多功能预防技术（MultipurposePreventionTechnologies，MPT）最早于2009年从杀微生物剂领域中崭露头角，其结合了对多种生殖健康风险的保护，如意外怀孕、艾滋病毒（HIV）、单纯疱疹病毒（HSV）和其他性传播感染（STI）。避孕套是目前唯一可用的MPT产品。
一种新型MPT将强效抗逆转录病毒药物（ARV）与先前获得批准的避孕激素相结合，将左炔诺孕酮添加至每月一次的dapivirine阴道环中。尽管该环在其I期临床试验显示出良好的安全性和药物释放特性，但在其III期临床试验中疗效较差（29%），因此未能获得FDA批准用于HIV病毒(或:艾滋病)预防。然而，世界卫生组织（WHO）在2021年批准了dapivirine阴道环用于预防HIV病毒(或:艾滋病)，关于dapivirine阴道环临床应用的问题可能会被重新审视。
另外，其他三种强效抗逆转录病毒药物——替诺福韦艾拉酚胺、依斯拉韦和多替拉韦已经制成长效皮埋剂，可在6个月至1年内持续释放有效药物浓度。目前研究人员计划将避孕激素（如左炔诺孕酮）添加到这些皮埋剂中，以开发长效避孕MPT。
同时，研究人员还在探索口服和注射的抗HIV-避孕组合方法。长效卡博特拉韦-利匹韦林已经获批用于HIV预防，并且可与注射避孕药物DepoProvera或NetEN等联合使用。
还有一些研究致力于将抗STI和抗精子抗体组合作为MPT。在I期临床试验中，含有抗HIV-1和抗HSV单克隆抗体的阴道薄膜被证明是安全有效的（体外试验）；研究人员正计划将这些抗体与抗精子抗体HCA结合，以生产按需使用的MPT阴道薄膜或阴道环。
HCA也有潜力单独作为MPT，已有研究显示，HCA能够与精子、HIV病毒感染的白细胞以及一些特定病原体结合，并可能通过将感染细胞和生物体捕获在精子凝集物或粘液中来清除感染细胞和微生物。
总体来说，MPT的发展前景广阔。通过结合不同药物和技术的创新组合，MPT可以提供更全面、更有效的生殖健康保护。
从古代的原始避孕方法到现代避孕方法，我们不断在寻求更安全、更有效的避孕选择。男性避孕方法的突破和MPT的研究为避孕技术的发展开辟了新的方向。但这些方法仍处于研究和试验阶段，还需要进一步的研究来确定其安全性、有效性和长期影响。
要将这些创新推向市场，需要各方共同努力。科学家、基金会与政府机构的支持是推动避孕研究的重要力量，而医药制造业各方的参与和投资则是创新产品落地的关键。
随着科学技术的进步和对生殖健康的重视，我们正在迈入一个更加安全和个性化的避孕时代。通过未来对新兴避孕方法进一步的研究，现代避孕方法有望实现更大的突破，并满足不同人群在不同阶段的避孕需求，为生殖健康和计划生育提供更好的支持。
从古代的原始避孕方法到现代的创新避孕技术，避孕的历史始终与人类的生活息息相关。总结过去的经验，可以更好地理解和应对当今避孕领域的问题和需求。相信未来避孕方法将继续创新发展，为人们提供更加自主和安全的避孕选择。
参考文献：AndersonDJ,JohnstonDS.Abriefhistoryandfutureprospectsofcontraception.Science.2023Apr14;380(6641):154-158.doi:10.1126/science.adf9341.Epub2023Apr13.PMID:37053322.
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