古人总结出日出而作，日落而息，这句话中蕴含着人体内部的生物节律。具体表现为：白天（6点-18点）皮质醇释放、血压上升速度最快、人体保持高度警觉、协调性最强、反应最快、体温增高。18点左右血压达高峰，夜间（18点-次日6点）血压逐渐下降、褪黑素分泌、深度睡眠，凌晨体温最低。
2017年诺贝尔生理与医学奖授予3位美国科学家JeffreyC.Hall,MichaelRosbash和MichaelW.Young。表彰他们在发现生物体控制昼夜节律的分子机制方面做出的卓越贡献。近年来，关于昼夜节律的研究也逐渐增多，本文中天津医科大学总医院黄雅琴医生从昼夜节律的调控、睡眠觉醒昼夜节律障碍分类及危害、睡眠觉醒昼夜节律障碍的诊治等方面来分享睡眠相关知识。
1、人体生物钟
人体生物钟是一种等级结构，主起搏器位于视交叉上核（SCN），视网膜接受光照，将光明与黑暗的刺激传递到SCN，使其产生人体内部节律的，并且与外部节律保持一致。外周生物钟包括大脑其他部位以及身体各个组织器官，也叫外周振荡器。
如图所示：
昼夜节律信号在中枢的传导
视网膜接受光照，将光暗刺激传导到视交叉上核，然后传递到室旁核、脊髓灰质中外侧细胞，然后又向上传导到颈上神经节，最后传导到松果体，松果体负责分泌褪黑素。
如图所示：
2、生物钟与行为节律相互影响
行为节律是指动物行为周期性的重复发生的现象，包括：休息-活动、摄食-空腹、觉醒-睡眠。
SCN、行为节律、外周生物钟通过多种信号途径相互影响。中枢生物钟、外周生物钟以及行为节律相互影响关系
如图3所示：
3、昼夜节律调控环路
昼夜节律调控环路相对比较复杂，包括以下四类：
正反馈：BMAL1和CLOCK（或NPAS2）形成的异二聚体驱动节律性Ebox基因启动子，调节时钟控制基因（CCGs）的转录和翻译，产生PE和CRY等蛋白。
负反馈环：在昼夜节律周期中，PER和CRY蛋白在细胞质中积累，最终二者相聚并穿梭到细胞核以抑制自身的转录。
辅助环：Rev-Erb-a与RORs分别负性和正性调节BMAL1的表达。
代谢环路高水：NAD+促进SIRT1激活。SIRT1直接与CLOCK-BMAL1相互作用，使BMAL1去乙酰化并抑制转录。
具体的调控环路如下图所示：
4、昼夜节律监测指标
昼夜节律监测的几个经典指标包括：褪黑素、核心体温、血皮质醇。
（1）褪黑素分泌的节律
昏暗光线下褪黑素释放（DimLightMelatoninOnset，DLMO）∶黑暗光环境下褪黑激素上升某一阈值的时间点，视为节律相位的起始点。常作为评估人类昼夜节律相位的首选指标。
（2）褪黑素受体
人类褪黑素受体主要有MT1、MT2和MT3三种亚型。
褪黑素受体属于G蛋白耦联受体超家族成员，广泛存在于神经系统的SCN、海马、小脑皮质、前额叶、基底节，以及全身各个系统的细胞膜和细胞核内。
MT1受体主要介导SCN神经元细胞的抑制，可减少节律“生物钟”的促醒作用而诱导睡眠起始。
MT2受体则主要介导节律转换和昼夜节律调节。
BDNF：脑源性神经营养因子
5、生物节律伴随人的一生
下图为成年人生物节律，其中紫色方块为睡眠时间，红线为皮质醇、浅蓝色为褪黑素、深蓝色为核心体温。图示可见，在深夜，褪黑素分泌达高峰；凌晨4点左右，核心体温会达到最低；早晨醒时皮质醇分泌达高峰。在睡醒后进行光照可使睡眠时相前移，睡前进行光照可使睡眠时相向后移动。BDNF：脑源性神经营养因子
生物节律伴随着每一个人的一生，下图能看到处于不同时期婴儿期、青春期以及青年和中老年时期，睡眠的时相也是不一样的。
1、睡眠-觉醒昼夜节律障碍
睡眠-觉醒昼夜节律障碍主要原因多是内源性生理节律和外部环境因素的不一致，影响了睡眠的入睡和持续时间。生理节律的改变造成了失眠或过度嗜睡。睡眠障碍损坏了社会活动、职业或其他方面的正常功能。
2、睡眠障碍国际分类（ICSD-3）
睡眠障碍国际分类（ICSD-3）主要包括：
（1）失眠障碍（Insomnia）；
（2）睡眠相关呼吸障碍（SleepRelatedBreathingDisorders）；
（3）中枢性过度嗜睡障碍（CentralDisordersofHypersomnolence）；
（4）睡眠-觉醒昼夜节律障碍（CircadianRhythmSleep-WakeDisorders）；（昼夜节律失调性睡眠障碍、昼夜节律紊乱性睡眠障碍）；
（5）异态睡眠（Parasommias）；
（6）运动相关睡眠障碍（SleepRelatedMovementDisorders）；
（7）其它睡眠障碍（OtherSleepDisorder）。
3、睡眠-觉醒昼夜节律障碍分类
睡眠-觉醒昼夜节律障碍是睡眠障碍很重要的一个类别，主要包括以下分类：
（1）睡眠时相延迟障碍；
（2）睡眠时相前移障碍；
（3）不规则睡醒节律障碍；
（4）非24小时睡醒节律障碍；
（5）倒班综合征；
（6）倒时差综合征；
（7）未特定的昼夜节律障碍。
4、睡眠-觉醒节律紊乱危害
睡眠-觉醒节律紊乱危害较大，不同时期危害有所不同，具体分析如下：
儿童期：注意缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASDs）等。
青春期：精神分裂、药物滥用、抑郁障碍等。
成年：胃肠功能障碍、肥胖、癌症、心脏病、糖尿病等。
老年：部分患者会患有神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森（PD）等。正常老年人群可能出现睡眠减少、睡眠效率差、夜间觉醒增加、睡眠潜伏期增加、日间嗜睡等睡眠困扰。
睡眠节律障碍的危害也可从情感反应、认知反应、躯体反应对人体造成影响。具体表现如下：
5、情感反应
（1）感觉状态：表现为精疲力竭、易怒、情绪波动、抑郁心境等。
（2）压力；下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍。
（3）外显行为：表现为挫折、生气、易冲动、狂躁、作业风险增加、动力不足，酒精滥用、兴奋剂和镇静剂使用增加等。
6、认知反应
（1）注意力：几种注意力和持续工作能力下降，注意力和警觉性保持困难。
（2）记忆力：工作记忆能力、事物记忆力、事件或情景回忆能力下降。
（3）执行能力：多任务能力、决策能力、创新性和生产力下降。
7、躯体反应
打盹小睡、疼痛和冷的躯体感受，同时心血管疾病、肿瘤、代谢性疾病、2型糖尿病等患病风险增加，此外对疾病和病毒感染的免疫力降低。
1、评估工具
评估工具包括：询问相关病史、早晚睡眠问卷、睡眠日志、标记物、体动仪、PSG（多导睡眠监测）：
早晚睡眠问卷（Morningnsee-EveningnessQuestionnaire,MEQ,）：为自评问卷，一共19题，总分16-86分。
根据评分进行分型，如下图所示：
睡眠日志：记录大于等于7天的数据，14天最佳，包括周末。
体动仪：记录大于等于7天的数据，14天最佳。
标记物：包括核心体温、血或唾液褪黑素、血皮质醇。
睡眠多导监测（PSG）：不是常规评估工具，常用作除外共患病。
2、睡眠时相延迟障碍（DelayedSleep-WakePhaseDisorder,DSWPD）
常见症状为：
（1）晚睡晚起。
（2）睡眠时间推迟2h以上。
（3）就寝时间∶2点至6点；起床时间10点到13点。
（4）常见于青少年。
睡眠-觉醒模式分型（分）
DSWPD诊断标准
（1）入睡和觉醒时间显著地晚于自己期望或者被要求的时间，患者或者其监护人长期反复抱怨入睡及觉醒困难。
（2）症状持续大于等于3个月。
（3）一旦患者有条件以自己的睡眠规律入睡，与其年龄相当的睡眠质量和睡眠时长都将改善，并且可以长期维持这种时相延迟的24h睡眠-觉醒模式。
（4）监测睡眠日志及体动仪至少7d（最好14d，包括工作/学习日和休息日）以显示习惯性入睡延迟。
（5）排除其他相关睡
DSWPD治疗
（1）与工作生活社交时间一致：不干预。
（2）影响正常社会功能：
①良好睡眠习惯：每天规律的上床及起床时间；睡前数小时避免喝咖啡、吸烟等；保证卧室的环境安静、舒适、黑暗并且室温稍低些；入睡前的活动平和；避免睡觉前使用电子产品。
②调整生物：钟连续数天提前或延后上床睡觉时间（晚3h）。
③光照疗法：晨起光照2h，下午至夜间减少光照。
（4）服用褪黑素：睡前2-3h。
3、睡眠时相前移障碍（AdvancedSleep-WakePhaseDisorder,ASWPD）
具体表现为：
（1）早睡早起。
（2）就寝时间18点至21点；起床时间∶2点到5点。
（3）症状∶早醒、下午或傍晚嗜睡、夜间睡眠维持困难。
（4）常有睡眠药物或兴奋剂滥用。
（5）常见于中老年人。
睡眠-觉醒模式分型（分）
ASWPD诊断标准
（1）入睡和觉醒时间显著地早于自己期望或者被要求的时间，患者或者其监护人长期反复抱怨入睡及觉醒困难。
（2）症状持续大于等于3个月。
（3）一旦患者有条件以自己的睡眠规律入睡，与其年龄相当的睡眠·质量和睡眠时长都将改善，并且可以长期维持这种时相延迟的24h睡眠-觉醒模式。
（4）监测睡眠日志及活动记录仪至少7d（最好14d，包括工作/学习日和休息日）以显示习惯性入睡提前。
5、排除其他相关睡眠疾病及并发疾病，药物相关或神经性疾病，精神疾病，药物及物质滥用。
ASWPD治疗
1、与工作生活社交时间一致：不干预。
2、影响正常社会功能：
（1）良好睡眠行为习惯：避免晨起光照，晚间散步。
（2）调整生物钟：逐步延后上床睡觉时间。
（3）光照疗法：19-21点光照2h。
（4）服用褪黑素：晨起服用（弱推荐）。
（5）助眠药：改善睡眠维持障碍。
DSWPD和ASWPD的治疗
4、不规则睡眠-觉醒障碍（IrregularSleep-WakeRhythmDisorder,ISWRD）
具体表现为：
（1）没有固定的就寝时间和起床时间。
（2）昼夜频繁小睡∶24h内有大于等于3个睡眠期，无主要睡眠期（大于4h睡眠时段）。
（3）好发于老年痴呆、长期卧床和精神发育迟滞的年轻人。
ISWRD睡眠日志
ISWRD治疗
（1）规律活动∶增加白天的体力和社交活动。
（2）减少夜间的光照和噪音暴露。
（3）强光∶早晨2h，3000-5000lux（弱推荐）。
（4）不推荐镇静催眠药和褪黑素。
（5）非24小时睡眠-觉醒障碍（Non-24-hourSleep-WakeDisorder,N24HSWD）
具体表现为：
（1）睡眠开始和结束呈进行性延迟，患者不能保持稳定的24h睡眠-觉醒周期；
（2）盲人患病率高。
N24HSWD体动仪数据
N24HSWD治疗
（1）重建稳定的与外环境一致的24h节律。
（2）视力正常者：保持规律的作息时间与环境、社交工作一致；定时晚上服用褪黑素；光照∶早晨强光2h。
（3）盲人∶保持规律的作息时间，与环境、社交工作一致；睡前1h服用褪黑素。
6、倒班综合征（ShiftWorkDisorder,SWD）
具体表现为：
（1）工作时间与常规睡眠时间重叠，从而出现失眠或日间嗜睡。
（2）常见困扰∶失眠、嗜睡、工作时瞌睡、警觉性减低、下班后睡眠补偿期失眠。
（3）症状至少持续1个月。
SWD体动仪数据
SWD治疗
（1）合理轮班顺序：白班-小夜班-大夜班。
（2）轮班前：1-2h小睡。
（3）轮班早期：强光照射。
（4）轮班结束前1-2h：避免光照。
（5）轮班中间∶小睡30min或摄入咖啡因、莫达非尼。
（6）睡前：使用褪黑激素。
5、倒时差综合征（JetLagDisorder,JLD）
具体表现为：
（1）失眠或日间嗜睡与跨越2个以上时区相关。
（2）跨时区1-2d后至少出现以下2个伴随症状∶日间工作能力下降；食欲或胃肠道功能改变；夜间醒来小便次数增加全身不适。
（3）排除其他病因。
倒时差综合征特点∶自限性、严重程度取决于旅行的时区数、向东旅行（内在的生理时相延迟）通常更难适应。
A（向东旅行，芝加哥-伦敦），预防策略：
（1）前2天的清晨（上午9点之前）避开强光。
（2）上午9点后暴露在强光下。
（3）褪黑素出发当天当地时间18∶00和抵达时当地就寝时间（22点-23点）。
B（向西旅行，芝加哥-夏威夷），预防策略:
目的地下午晚些时候和傍晚，尽可能强光暴露。
最后来回顾以下睡眠-觉醒障碍的诊治过程，流程如下图所示：
昼夜节律贯穿人的一生并发挥重要作用。
睡眠-觉醒昼夜节律紊乱对人产生的危害表现在情绪、认知、躯体等各个方面。
睡眠-觉醒昼夜节律障碍常见、易误诊、漏诊。
特征∶
睡眠觉醒时相变化、失眠、日间嗜睡、日间功能受损。
评估方法∶
病史、睡眠日记、体动仪、MEQ问卷。
治疗∶
睡眠行为习惯。
调整生物钟：光照、褪黑素。
镇静催眠药或兴奋剂：慎用。
编辑|志强
排版|暖暖
审核|June
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