引起额颞叶痴呆的原因尚不清楚。临床上通常认为蛋白质的结构异常，如tau蛋白、TDP-43蛋白，导致其在脑内难以清除，大量异常蛋白质聚集导致其沉积在局部区域，破坏神经细胞的正常功能。蛋白质的沉积以额叶和颞叶多见，这些区域控制语言、行为以及计划和组织能力，从而表现出对应症状。
在有额颞叶痴呆家族史患者，可存在基因突变，常见的有微管相关蛋白Tau蛋白(MAPT）基因、颗粒蛋白（GRN）基因突变，9号染色体9号开放阅读框72（C9orf72）的六核苷酸重复扩增。因此基因的异常可能与蛋白质异常沉积有关。
