原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的治疗主要有化学治疗、放射治疗、手术治疗。
治疗策略是基于大剂量甲氨蝶呤的方案。甲氨蝶呤是最有效、最常用的PCNSL治疗药物。大剂量的甲氨蝶呤(剂量3-8g/M2)配合亚叶酸解救，无论是单一用药还是联合其他药物，有效率达60-90%。文献报道,不同剂量范围的甲氨蝶呤化疗方案能使患者的中位总生存期达30-60个月。
其他配合甲氨蝶呤使用的药物包括阿糖胞苷、甲基苄肼和替莫唑胺。
以甲氨蝶呤为基础的治疗方案中，各种巩固性治疗包括自体干细胞移植（特殊选择的患者）、低剂量全脑放疗（2340cGy，理论上有潜在神经毒性）、依托泊苷和大剂量阿糖胞苷持续灌注化疗（严重的全身毒性）40-42。
对原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者同时进行脑和脊髓的放疗，有一定的争议。虽然大剂量放疗对PCNSL患者有一定的疗效，但仍有部分患者对放疗无效或复发。
对于颅内大肿块、出现脑疝急性症状的患者，可以行手术治疗以迅速降低颅内压。手术切除不能治愈原发CNS淋巴瘤，故若为单病灶，则不手术切除。PCNSL患者只进行手术治疗，预后和生存率并没有改善，故仅限于定向性诊断，和顽固性脑水肿的姑息治疗。
