【摘要】随着辅助生殖技术的发展，双胎妊娠的发生率增加，早产的发生率也随之增加。有证据表明，超声检测宫颈长度和胎儿纤维蛋白测试可以预测双胎妊娠的自发性早产，但是到目前为止，没有任何有效的双胎妊娠的自发性早产的干预措施。本文对双胎自发性早产的预测和预防进行阐述。
【关键词】早产；预测；预防
早产是导致新生儿死亡的主要原因之一，也是继肺炎之后导致5岁以下儿童死亡的第2大原因。据世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）估计，每年有1500万例早产婴儿出生。全世界每年大约有100万名婴儿死于早产并发症，而许多存活下来的儿童也要面临终生残疾［1］。在我国，早产占婴儿死亡的首位死因，其绝对值世界排名第2［1］。
近10年来，随着辅助生殖技术的发展，高龄妊娠及双胎妊娠的发生率明显增加。1980年至2011年，美国双胎妊娠率由1.9%上升至3.3%。双胎妊娠虽然只占所有妊娠的1.5%，却在早产的妊娠中占了25%［2-4］。双胎妊娠早产的原因不明，与单胎早产机制不同，考虑可能由于子宫过度膨胀、宫颈机能不全、母儿合并症及并发症增加等因素有关，早产的发生率均明显高于单胎。研究资料显示，2016年，法国的早产发生率为7.5%，其中双胎妊娠为47.5%，而单胎为6.0%。
2013年美国的双胎妊娠的早产发生率为56.6%，而单胎为9.7%［4］。在双胎妊娠中，妊娠37、34及32周之前早产的发生率分别为41%，13%，7%［5］。在美国，75%的围产儿死亡发生在早产儿；总围产儿死亡的60%发生在32周之前出生的婴儿［5］。因此，如何有效地预测与预防双胎妊娠的自发性早产，对于改善围产期母儿结局具有重要意义。
一、双胎妊娠自发性早产的预测
（一）病史
既往早产史是再次妊娠发生早产的独立危险因素，早产史在单胎和双胎妊娠的早产预测中具有同样的意义［6-7］。2015年，Fox等［7］的一项纳入647例双胎的研究发现，在既往有单胎早产史的双胎孕妇中，再次发生早产的几率增加，其次是初产妇和单胎足月分娩史，提示早产病史是双胎妊娠发生早产的危险因素。
宫颈手术史（如宫颈锥切术）可使早产发生率增加2～3倍，由于宫颈锥切术能够机械性破坏宫颈并影响其屏障作用，因此增加了自发性早产及感染和胎膜早破导致的早产发生率。文献报道有宫颈锥切病史的双胎妊娠与无宫颈锥切病史的双胎妊娠，其早产发生率分别为43.4%及32.5%，调整优势比为1.58［8］。Pinborg等［9］在丹麦进行了基于人口控制的队列研究，研究人群为人工辅助生殖技术后受孕的孕妇，发现有宫颈锥切病史双胎妊娠的早产发生率是无宫颈锥切病史双胎妊娠的2倍左右（调整优势比为1.94），而单胎妊娠中，调整优势比为1.56。由此可见，医护工作者对于病史的认真采集有利于及时发现早产的危险因素。
（二）经阴道超声宫颈长度的测定
Pinborg等［9］开展了一项开创性的研究，在妊娠30周时行经阴道超声测量宫颈长度（cervicallength，CL），小于第50百分位数的与大于第50百分位数的CL相比，早产风险增加了3.7倍。随后，经阴道超声测量CL作为预测早产的手段被广泛研究［10-11］。中孕期的经阴道超声测量CL已经被证实可以预测无症状单胎妊娠早产的发生［12］。经阴道超声测量CL预测双胎妊娠自发性早产也具有重要意义［2-3,13-14］。但既往研究由于纳入研究的人群、研究样本量、筛查孕周及早产结局的不一致性，所以对于CL的截断值、筛查孕周，单次还是多次测量CL，目前尚无统一意见。
文献报道CL的截断值各不相同（20、25及30mm）。值得注意的是，由于双胎妊娠子宫肌纤维过度膨胀，且随孕周的增长，宫颈长度出现缩短几率增加，甚至可能出现宫颈机能不全的表现，不同的孕周应该有相应的截断值。
关于筛查孕周，多数研究认为在妊娠18~24周经阴道超声测量CL可预测无症状单胎及双胎的早产［6,15-16］。2016年英国一项基于12篇研究（4409例双胎孕妇临床数据）的荟萃分析认为，在18周之前测量CL小于30mm是预测28周前分娩最有意义的指标，22周以后测量宫颈长度则是预测28+1～36周分娩的最佳孕周；而在18周及22+1~24周测量CL值分别为65mm及43mm时，则对28周前分娩的阴性预测值达100%，因此建议在18周以前进行宫颈长度测量以预测双胎妊娠早产［13］。也有研究认为，妊娠30周以后测量宫颈长度，已经没有预测双胎妊娠早产的意义［17］。目前，大多数研究均将孕18~24周测量CL以25mm作为截断值来预测双胎妊娠早产的风险，此孕周可同时行超声胎儿结构筛查，以免增加患者多次检查带来的负担及不便。
但也有学者提出疑问，CL在预测早产方面，动态观察是否优于单次测量？一项来自于沙特阿拉伯的研究显示，对无症状性双胎妊娠在孕20~23周进行CL测量，并在3~5周后复测，且2次CL值差异大于等于25%，即使此时CL值大于25mm，仍是妊娠32周前无症状双胎妊娠早产的良好预测指标；在2次测量CL长度下降达20%以上，即便此时CL在正常范围内，仍然是双胎妊娠早产的良好预测指标［2］。另一项回顾性队列研究对双胎妊娠分别在18～21+6周，22～24+6周，25～27+6周和28～32周4个阶段进行CL测量发现，无症状双胎妊娠妊娠CL动态测量与单次测量相比，可以提高对有早产风险孕妇的预测，但需要前瞻性研究来进一步验证，同时要考虑经济成本［18］。
（三）生物标记物
1.胎儿纤维连接蛋白（fetalfibronectin，fFN）测定：
fFN是一种在羊膜和蜕膜中发现的糖蛋白，在妊娠期的前20周,由于胎膜和蜕膜间的连接尚不紧密，fFN能够经由组织间隙分泌进入阴道后穹隆；而当妊娠进入中晚期时，胎膜和蜕膜间的连接较为紧密，只有当两者间的连接受到机械性损伤或蛋白水解酶的降解时，fFN才会分泌进入阴道后穹隆。
fFN的阳性预测值较差，fFN阳性与无症状的双胎妊娠的早产发生并无相关性。令人兴奋的是，fFN的阴性预测值较高，双胎妊娠14d内分娩的fFN阴性预测值为97%，而单胎阴性预测值为99%［19］。当fFN检测阴性时，可以减轻孕妇的精神压力，且避免不必要治疗。一项来自法国的双盲、前瞻性队列研究发现，联合CL和fFN不能增加阳性似然比或显著降低阴性似然比，单用fFN试验检测有症状的双胎妊娠预测7d内自发性早产可能具有更好的预测价值［5］。Combs等［20］则认为超声测量CL联合胎儿fFN检测是预测无症状双胎妊娠早产风险的最有效方法。
也有研究显示，对于双胎自发性早产，fFN检查阳性比CL小于等于25mm更有预测价值［21］。中华医学会“双胎妊娠临床处理指南(第一部分)：双胎妊娠孕期监护及处理（2015）”解读中指出：经阴道宫颈长度测量及经阴道测量胎儿fFN均可用于预测双胎妊娠早产的发生，但目前没有证据表明哪种方法更有优势［16］。究竟采用哪种方法进行预测，可根据医院的实际情况及患者意愿来决定。
2.胰岛素样生长因子结合蛋白：
胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-likegrowthfactor-bindingprotein,IGFBP)是一种28KDa大小的蛋白质，由胎儿、成年人肝脏和母体蜕膜合成和分泌。磷酸化IGFBP-1主要存在于血清及蜕膜细胞中，与其他测试(如fFN)相比，它的优点是不受近期性交或尿液的影响，而且检测成本更低，但它分泌至宫颈中18h后会降解。在孕22周后，若出现产兆时，蜕膜与绒毛膜分离，蜕膜细胞破坏，蜕膜蛋白分泌到宫颈黏液中，通过磷酸化IGFBP-l的测定可预测早产［22］。Fichera等［22］对无症状双胎妊娠中后期进行的磷酸化IGFBP-1试验，研究中妊娠小于34周和小于28周早产的阴性预测值分别为90%和97%，但其作为预测小于34周的早产具有很低的敏感性，阳性和阴性似然比均不适用于临床。
3.其他：
目前对于双胎妊娠早产的预测还有其他生化标记物的研究，如a-甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、游离β-hCG、妊娠相关血浆蛋白-A、松弛素、白细胞介素-1a、6和8、中性粒细胞弹性蛋白酶［23-25］。但目前没有一种生物化学标记可以有效地预测双胎妊娠早产。
（四）社会压力
许多流行病学研究表明，社会经济不佳、吸烟、妊娠前低体重指数和妊娠年龄过小均与早产有关［7］。严重的生活不良事件和（或）不良的经历也与单胎早产发生有关［26］，而对于双胎妊娠的影响却鲜有报道。一项前瞻性队列研究对双绒毛膜双胎妊娠孕妇进行了压力、焦虑和抑郁量表分析发现，严重的社会心理不良事件和（或）不良经历能够预测双绒毛膜双胎的自发性早产［26］，但还需更大样本进一步研究。
由于导致早产因素较多，采用以上单一指标不能对早产进行高效预测。因此，建议综合利用早产病史、宫颈长度、生物标记物并结合其他因素，构建一个更有效的早产预测模型。
二、双胎自发性早产的预防
早产是多种因素所导致，但目前仍然没有一种能安全、有效地预防和治疗早产的药物。对双胎自发性早产预防的研究主要为以下几个方面。
（一）孕酮的使用
早在1956年Csapo［27］就提出补充孕酮可能可以延长孕周至足月。而目前已经证实在有高危因素的单胎妊娠中，使用孕酮可以降低早产的发生，但是在双胎妊娠中是否具有预防早产的作用尚存在争议。
一项来自英国的荟萃分析（包括3768名双胎妇女和她们的7536个婴儿）发现，无论17羟孕酮乙酸酯还是阴道孕酮给药均未降低不良围产期结局的发生率(17羟孕酮乙酸酯给药RR=1.1，95%CI：0.97～1.4，阴道孕酮给药RR=0.97，95%CI：0.77～1.2)，而在亚组分析中，CL小于等于25mm的妇女，阴道给予孕酮可能有效降低不良围产期结局，然而，这一结论尚需进一步的研究［28］。
Schuit等［29］对5项随机对照研究进行荟萃分析均未发现孕酮能够降低早产的发生率。但是，仍有研究支持孕酮可能降低双胎妊娠的早产发生率。
2017年，一项更新的系统回顾和荟萃分析结果显示，在妊娠中期无症状的宫颈缩短的双胎妊娠阴道给予孕酮可降低30~35孕周的早产风险、新生儿死亡率和新生儿患病率，并且对儿童神经发育没有明显的不良影响［30］。
但是，我国中华医学会“双胎妊娠临床处理指南(第一部分)：双胎妊娠孕期监护及处理（2015）”解读中指出，孕酮制剂无论阴道给药或肌肉注射均不能改变早产结局［15］。
（二）宫颈环扎术
宫颈环扎术在预防双胎妊娠早产方面尚无统一意见。2016年的一项回顾性队列研究中，研究者对圣彼得大学医院的40例在16～24周发生宫颈缩短的双绒毛膜双羊膜囊孕妇进行1∶1匹配，与对照组相比，干预组小于32周的早产发生率降低了60%。既往也有类似研究支持宫颈环扎术能够降低孕16～24周宫颈长度小于等于15mm双胎妊娠小于34周的早产发生率［31］，但还需更大样本量的随机对照研究来明确宫颈环扎术是否可应用于双胎自发性早产的预防。
相反，Saccone等［32］对24周前宫颈长度小于25mm的双胎妊娠随机试验进行了个体病例数据荟萃分析，结果发现，宫颈环扎术并不能降低小于34周的早产发生率，且宫颈环扎术组的低出生体重和呼吸窘迫综合征的发生率明显高于对照组。多数研究认为宫颈环扎术可能增加双胎妊娠早产的风险，且不能改善围生儿预后，故目前不推荐双胎患者行预防性宫颈环扎术［33］。中华医学会“双胎妊娠临床处理指南(第一部分):双胎妊娠孕期监护及处理（2015）”解读中也指出，无证据表明宫颈环扎术能避免双胎妊娠早产的发生，目前不推荐以早产病史为指征行宫颈环扎术预防早产［15］。
（三）子宫托的使用
常用的子宫托由Arabin设计，具有无创性、操作简便性等优点，不良反应多数为阴道分泌物增加、不适感以及感染等。研究发现，孕中期放置子宫托能降低宫颈缩短单胎孕妇的早产风险，同时改善新生儿预后［34］。
子宫托预防早产的作用机制可能是：
（1）通过改变宫颈管的倾斜角度，将部分宫腔压力转移至子宫前下段，分散宫颈内口承受的重量，从而起到保护作用；
（2）子宫托可以通过缓解机械压力、感染及炎症对胎膜的刺激，减少胎膜早破的发生；
（3）子宫托通过压迫宫颈内口，保护宫颈黏液栓，阻止上行感染而发挥作用［35］。
目前，对于子宫托能否降低双胎妊娠早产的发生率，国内外尚无一致意见。Liem等［35］进行了一项针对双胎妊娠孕妇的非盲随机对照研究，该研究收集了2009年9月至2012年3月荷兰40家医院孕12～20周的双胎妊娠孕妇共808例，随机分为子宫托组(n=401，平均CL43.6mm)和对照组(n=407，平均CL44.2mm)，子宫托组在孕16～20周置入子宫托，结果显示子宫托组与对照组的早产发生率和新生儿结局差异无统计学意义。而该试验针对CL小于38mm(CL小于试验人群的第25百分位)的亚组进行分析发现，子宫托组孕28周前及孕32周前的早产发生率降低了60%(OR=0.40，95%CI：0.17～0.95)。
也有一些研究者提出，子宫托不能降低早产的发生率，因此对于无症状双胎妊娠及宫颈缩短的一般孕妇，不推荐子宫托用于预防早产［36］。2015年，一项多中心随机对照研究对590名双胎妊娠在20～24+6周给予预防性子宫托放置，并以590名双胎妊娠作为对照组，结果显示，在小于34周的早产发生率中，2组双胎妊娠无明显差异［34］。Berghell等［37］进行了一项多中心的随机对照研究，研究中对无症状性双胎妊娠在孕18～23+6周及28周时分别经阴道超声测量CL，对于18～27+6周CL为30mm的孕妇进行随机分配接受子宫托或未接受子宫托，结果显示，对于CL为30mm的无症状双胎妊娠，子宫托的使用不能降低早产的发生率。
2016年美国妇产科医师协会对于双胎妊娠预防早产的建议及2017年法国妇产科学院临床实践对于预防自发性早产指南中均指出，基于现有的证据，不建议对双胎妊娠进行宫颈环扎术或者子宫托预防早产［38-40］。
（四）住院及卧床休息
既往曾建议通过住院及卧床休息来预防双胎妊娠早产。然而研究表明，对于非复杂性双胎妊娠的妇女来说，常规住院治疗或卧床休息不能延迟孕周，并且没有任何益处［26］。在妊娠期间，血液呈高凝状态，长期卧床休息会增加血栓形成的风险，并且可能导致肌肉萎缩、便秘、睡眠障碍、抑郁等一系列并发症。因此不建议双胎妊娠常规住院或者卧床休息来预防早产。
（五）预防性使用宫缩抑制剂
临床使用的宫缩抑制剂包括β-肾上腺素受体激动剂、钙通道阻滞剂、缩宫素拮抗剂和非甾体类抗炎药。使用宫缩抑制剂的主要目的是争取给予糖皮质激素促胎肺成熟和硫酸镁保护胎儿神经系统的时间，同时争取宫内转运的时间。但是，对于双胎妊娠，宫缩抑制剂的使用并不能延长孕周，反而会增加母儿并发症，如母亲发生肺水肿、非甾体类抗炎药在32周后使用可能导致胎儿动脉导管过早闭合［38］。2015年发表于Cochrane数据库系统的一篇综述指出，现有文献研究没有足够证据表明口服β受体兴奋剂是否能够降低双胎妊娠早产率（无论是小于34周还是小于37周）［41］。基于现有的证据，不推荐使用宫缩抑制剂来预防双胎妊娠早产。
面临我国早产现状的严峻形势，采取强而有效的措施降低早产发生率、降低早产儿死亡率和残疾率是所有产儿科医护人员共同努力的目标。
而占早产1/4的双胎妊娠，其自发性早产是多因素导致的结果，针对多因素展开预测方法的研究对于预防双胎妊娠自发性早产、改善围产儿结局具有重要意义。然而目前仍没有任何一种方法能够高效预测或者预防双胎妊娠自发性早产。
基于现有的循证医学证据，可以在中孕期经阴道超声测量宫颈长度及阴道fFN检测来预测双胎妊娠自发性早产的发生。不推荐卧床休息、预防性使用宫缩抑制剂、宫颈环扎术、子宫托及孕酮来预防双胎妊娠自发性早产或改善围产儿结局。如何利用简便、经济而精准的方法预测双胎妊娠自发性早产，哪些措施能够有效地预防双胎妊娠自发性早产，尚需进一步研究。
【作者】林琳陈敦金
【基金项目】国家重点研发计划（2016YFC1000405）；广东省科技计划项目（粤科规划［2015］110号）
【作者单位】510150广州医科大学附属第三医院妇产科广州重症孕产妇救治中心
【通信作者】陈敦金，Email：gzdrchen@gzhmu.edu.cn
本文引用：
林琳,陈敦金.双胎自发性早产预测及预防［J/CD］.中华产科急救电子杂志，2020，9(1):25-30.
文章来源：产科急救在线
首发：中华产科急救电子杂志
