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宫斗进行时|生殖健康专题系列讲座

一、正常孕育中的子宫内膜容受性

正常受孕的基本条件：①正常的性生活，②能够使卵子受精的精子；③通畅的女性生殖道；④卵巢排出优质卵子；⑤子宫容纳并保护受精卵着床、发育，即在合适的时间、合适的位置，胚胎才能成功种植。

胚胎种植的三大必要条件：胚胎种植发生在受精后6-7天（受精卵进入宫腔后2-3天），约需历时72小时（受精后9-10天），分为三步，即初始粘附、稳定粘附、植入。透明带消失、滋养层细胞增殖、受精卵（优质）与内膜同步发育为胚胎种植的三大必要条件。子宫内膜是动态变化的，在胚胎种植“窗口期”，子宫接受胚胎种植，但是若胚胎发育和子宫容受性建立不同步将会导致着床的失败。

二、不孕症中的子宫内膜容受性评估

1.子宫内膜容受性与不孕（育）症

引起不孕的原因有很多，胚胎种植失败是引起女性不孕的重要原因之一，特别在辅助生殖技术中。当多次植入高质量胚胎仍不能获得临床妊娠时，提示女性不孕的原因之一是胚胎不能成功种植。而子宫内膜容受性受损和胚胎子宫内膜对话失衡占胚胎植入失败原因的2/3。

临床需要一些方法来评估子宫内膜容受性，其中，最久远、最广泛的子宫内膜容受性评估方法是超声下测量子宫内膜厚度。早在上世纪90年代21世纪初期，已有多为专家对此达成共识。Grunfeld对比同期子宫内膜超声影像和组织学表现发现，子宫内膜组织中的腺体和间质存在不同时限，超声回声影像与间质时限一致，而与腺体时限性无关，因此认为间质水肿引起回声增强。而Check等统计296例不孕妇女黄体中期内膜超声图像后发现，内膜呈“三线征”者的妊娠率高于非三线征者4倍（8.5%比2.2%）。Dickey等观察HCG日的超声下子宫内膜形态后，认为A型内膜胚胎着床率明显高于B型和C型。另有研究发现，取卵日、胚胎移植日子宫内膜呈“三线征”者，妊娠率高。也有研究认为子宫内膜厚度、形态对预测子宫内膜容受性意义不大。

2.子宫内膜容受性的评估方法

早期采用黄体期子宫内膜活检（Noyes评分）来评估子宫内膜是否处于分泌期、是否适合胚胎种植等。后来，超声诞生，其具有实时、无创、价廉、可重复性等优点，不仅可以观察子宫内膜的厚度、形态，彩色多普勒超声还能预测子宫内膜容受性。随着子宫内膜分子生物学评估（ERAS）的应用，让胚胎种植“窗口期”评估变得更为简单，但费用昂贵。因此，超声是临床上无创预测子宫内膜容受性的常用方法，被称为生殖医生的“第三只眼睛”。

（1）超声检测子宫内膜

子宫内膜厚度测量：在超声下通过子宫体纵轴中心，测量两侧子宫肌层-内膜层界面的回声之间的距离。子宫内膜厚度随卵泡的发育逐渐增厚，成熟卵泡阶段可达9mm。月经期内膜厚约1-4mm，增殖期即卵泡期，又可分为早、中、晚期，早中期内膜厚约4-8mm，晚期内膜厚约8-14mm，黄体期即分泌期，内膜厚约7-14mm。适宜妊娠的子宫内膜厚度为8-11mm，着床期理想的子宫内膜厚度为10mm。研究表明，内膜厚度小于7mm或大于14mm妊娠率会显著降低，且流产率升高。

子宫内膜形态分型：按Gonen等评价子宫内膜超声形态的标准分为A、B、C型。

（2）Applebaum子宫内膜血流评估

研究发现，在子宫肌层与子宫内膜之间有一个特殊区域，厚度不超过1mm，超声显示为低回声薄层，月经第9-23天彩超可见血供丰富，子宫内膜下血流是子宫内膜的主要血供，因此，这一区域及子宫内膜的血供在子宫内膜容受性方面起重要作用。

Applebaum等描述4种增生晚期子宫内膜血流彩色图：1区，仅仅围绕内膜的基层血管可见；2区，血管穿过低回声的内膜边缘；3区。血管到达内膜内的低回声区；4区，血管达内膜腔。血流越丰富，临床妊娠率越高，当血管达3区及以上时，临床妊娠率较高。

1）Applebaum分型及内膜血流评估意义

相关研究认为，子宫内膜血流对妊娠有一定预测作用，当ApplebaumⅡ型或Ⅲ型时，也就是子宫内膜内及内膜下血流均可探测到者，其妊娠率及胚胎种植率明显提高，流产率明显降低。当子宫内膜内血流可探及时，子宫内膜厚度和形态变得不再重要。还有研究发现，对于IVF-ET的女性，妊娠组与非妊娠组子宫内膜下血流S/D、PI、RI无差异，但缺乏子宫内膜下血流者种植失败率较高。更有研究发现仅三维超声对子宫内膜容受性就有一定的预测价值。但也有学者对子宫内膜血流在评估子宫内膜容受性方面的价值存在不同观点。

2）子宫内膜容受性评分

以上评分中Applebaum评分有一定预测意义。评分为20分的患者妊娠率可达100%；17-19分之间的患者的妊娠率也可达77%；14-16分时妊娠率降至60%；评分降至10及其以下时，子宫容受性降低。通过子宫内膜评分可指导移植胚胎的数目：当评分为15-20分时，不建议移植过多胚胎，单胚胎移植或两个胚胎移植即可，以减少多胎妊娠的发生；如果评分过低（＜5分），可考虑取消移植，先改善评分。

总之，子宫内膜容受性超声评估标准主要包括以下五方面：①典型“三线征”、内膜厚度≥7mm、子宫动脉S/D＜3.0；②hCG日，子宫内膜呈“三线征”、内膜厚度＞8mm提示IVF时具有较高的妊娠率；③月经周期中子宫动脉血流增加提示已经建立了早期妊娠的血流动力；④子宫动脉出现舒张期血流低谷的出现预示内膜血供良好，有利于胚胎成功种植；⑤“移植日”子宫内膜厚度及内膜下血流可能是继续妊娠所必需的条件。

三、薄型子宫内膜相关问题

1.薄型子宫内膜的定义与临床意义

薄型子宫内膜（难治性子宫内膜），指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的阈值，阈值是多少不同地区存在差异。2018年中华医学会生殖医学分会《辅助生殖技术中异常子宫内膜诊疗的中国专家共识》中指出，在ART中，子宫内膜厚度＜7mm为薄型子宫内膜（TE），但不建议仅依据子宫内膜厚度来评估子宫内膜容受性，预测ART妊娠结局或取消胚胎移植周期。2019年加拿大生育和男科协会（CFAS）指南中指出，若扳机日内膜厚度<8mm，解冻移植周期内膜厚度＜7mm为薄型子宫内膜，建议取消移植或移植周期。2019年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHER）指南采纳了多数以扳机日或采卵日内膜厚度＜8mm与≥8mm相对比的研究文献，并建议告知患者内膜厚度＜8mm时面临妊娠率下降的风险。目前尚无证据提示促排卵宫腔内人工授精（IUI）周期内膜厚度与妊娠结局存在相关性。

总之，薄型子宫内膜在辅助生殖中有一定临床指导价值，其可显著降低体外受精（IVF）/卵胞浆内单精子注射（ICSI）的妊娠结局，子宫内膜越薄，新鲜移植周期和解冻移植周期的临床妊娠率、持续妊娠率及活胎分娩率越低。

检索薄型子宫内膜在ART周期的发生率的相关文献后发现，在不区分药物和用药方式的控制性促排卵周期中，扳机日或采卵日内膜厚度＜7mm的发生率为5.6%~37.9%，内膜厚度＜8mm为12%~66.2%；在不区分新鲜或解冻胚胎移植的周期中，内膜厚度＜7mm的发生率为0.7%~3.9%，内膜厚度＜8mm为2.5%~14.1%。截至今天，“薄型”子宫内膜和“正常”子宫内膜的界限一直存在争议，为达到最佳的妊娠率，有研究表明，最小的内膜厚度应为7.0mm，最好＞9.0mm，但大约0.6%-0.8%的患者始终不能达到最低值内膜厚度。

2.薄型子宫内膜的病因

（1）器质性薄型子宫内膜

器质性薄型子宫内膜是临床治疗难点，主要包括三大类型：①子宫内膜基底层永久性损害：炎症、感染性流产过度清宫、反复宫腔操作、子宫内膜结核、子宫动脉栓塞术、内膜手术后瘢痕、粘连等；②子宫肌层病变、子宫内膜基底层血供减少：子宫肌瘤（粘膜下）、子宫大手术后、子宫腺肌瘤等；③卵泡发育不良：长期雌激素水平低，多见于多囊卵巢综合征患者。

（2）机能性及原因不明性薄型子宫内膜

相对来说，机能性及原因不明性薄型子宫内膜多可通过临床治疗改善，比如：①过多应用CC（克罗米芬）所致的子宫内膜对雌激素抵抗，停药可缓解；②全身性疾病如糖尿病、高血压、血液高凝状态（易栓症）等，可造成机能性内膜受损，治疗原有疾病多可改善；③避孕药的应用，因其抑制排卵，长期低雌激素使内膜发育不良，停药后多可缓解；④其他不明原因者，可能与精神、心理因素相关。

3.薄型子宫内膜评估意义

（1）内膜厚度、形态评价

（1）内膜厚度、形态评价lchiroMiwa研究显示，与黄体中期（排卵后6-8天）内膜≥8mm（254例）的患者相比较，薄型内膜＜8mm（34例）患者的子宫动脉阻力指数显著增高，腺上皮、血管数量、VEGF表达显著降低，IVF-ET妊娠率降低4倍之多（5.9%：22.4%）。

2011年山大生殖相关数据中：有关鲜胚移植数据分析显示，EM厚度在0.85cm以下者，IVF妊娠率较低、流产率较高，EM厚度在1.1cm以上者，妊娠率较高，EM厚度在1.4cm以上者妊娠率未降低，但流产率升高；有关冻胚移植数据分析显示，EM厚度在0.8cm以下者，IVF妊娠率较低，但可以结合其他指标进行综合评估，如多个周期反复测量均欠佳的患者，也可考虑结合内膜血流评估妊娠风险；有关冻胚移周期中HCG日内膜类型的数据分析显示，A、A-、B型内膜的临床妊娠率分别是63.8%、61.7%、55.2%。因此，内膜分型可以影响冻胚移植的临床妊娠率，常规B超检查内膜形态不佳者，可结合内膜血流进行评价。

（2）内膜血流评价

相关研究显示，IVF活产者子宫内膜厚度和内膜下血供明显高于流产者，而当临床有先兆流产征兆时，再检测子宫或子宫内膜血供可能太晚，因为没有更有效的方法阻止流产发生。由于滤泡晚期到黄体早期子宫内膜血流灌注的变化是子宫内膜容受性的重要决定因素，此时血供良好可能对随后的流产或活胎分娩起一定作用。因此，在移植前测量子宫内膜血供可以为减少流产进行相应治疗措施提供可能。

四、提高子宫内膜容受性的治疗探讨

1.薄型内膜临床处理

薄型子宫内膜临床处理的主要目的就是改善子宫内膜容受性，主要针对病因采取相应的治疗方法。

（1）机能性薄型子宫内膜（OC、GnRH-a、宫腔内放置LNG-IUS用药史）：停药后多能恢复正常，不需特殊处理。

（2）器质性薄型子宫内膜（主要参照宫腔粘连进行类似处理）

①宫腔粘连所致者，分离粘连后预防复发：抗粘连制剂、肝细胞灌注；
②雌激素治疗：注意应用的剂量以及时间；
③内膜供血不足者，采用增加内膜血流的治疗：阿司匹林、肝素等；
④子宫腔局部药物灌注：集落刺激因子、自体血小板激活；
⑤盆底神经肌肉电刺激、磁疗、热疗、中医药治疗；
⑥子宫内膜微创术；
⑦促进内膜细胞再生：骨髓间充质干细胞、外周干细胞、经血肝细胞和脐带间充质干细胞等。

2.提高子宫内膜容受性的治疗效果评价

（1）雌激素

相关研究认为，雌激素及低剂量的阿司匹林（LDA）100mg可明显增加子宫动脉血流速度，提高IVF妊娠率及种植率。硝酸甘油虽可子宫动脉血流，但因其副作用多（头痛、恶心、低血压），故依从性差。己酮可可碱（800mg/d）联合维生素E（1000lU/d）可减少由于幼时放射线引起的子宫萎缩，显著增加子宫内膜厚度及子宫动脉血流，但效果不稳定。因此，提高子宫内膜容受性的药物疗效比较稳定的是雌激素。

▪雌激素提高子宫内膜容受性

雌激素可帮助子宫内膜发育不良者建立内膜，Li等对21例POF给予不同剂量雌激素，一组为序贯变更剂量方式，其余三组分别给予1mg、2mg及4mg，除1mg组子宫内膜反应不良外，其余子宫内膜反应良好，提示需要足够的雌激素才能启动子宫内膜发育。Sher等进一步研究发现，单纯应用雌激素并不能显著提高子宫内膜反应不良者的妊娠率，而与万艾可联合应用，可收到良好效果。戊酸雌二醇4mgim，每周2次，万艾可25mg，q8h×8天，可改善子宫内膜厚度及子宫动脉血流。

▪雌激素的剂量及用法

目前国际上也尚未统一。①口服雌激素：March等推荐，雌激素2mg，口服，bid，用药30~60d，最后5d加用醋酸甲羟孕酮10mg，口服，qd。也有学者推荐，戊酸雌二醇4mg，口服，qd，用药4周，最后2周加用醋酸甲羟孕酮10mq，口服，qd。还有学者推荐，戊酸雌二醇4mg/d或与其等量的雌激素至少使用21d，并在雌激素治疗的最后7d加用醋酸甲羟孕酮10mg/d或与其等量孕激素治疗。②经阴道给药：雌激素被阴道黏膜快速有效吸收，通过阴道静脉丛直接进入了下腔静脉，不通过肝门静脉代谢，与口服药效相当，可降低剂量及副反应，增加患者的依从性。③控制孕激素给药量：Lebovitz等研究发现，延长孕激素治疗时间可能会导致子宫内膜对雌激素反应性降低，最终导致子宫内膜变薄。

▪大剂量雌激素治疗

我国不同地区对于大剂量雌激素治疗薄型子宫内膜的观念差异较大。一项国外研究中，给予入组患者口服戊酸雌二醇12~18mg/d，保持血清E2＞2196pmol/L；若血清E2不足，添加17β-雌二醇2~4mg经阴道给药，为避免严重不良反应，E2水平不应高于18300pmol/L。若内膜厚度达8mm，则肌注黄体酮5d撤退性出血，次月开始移植周期；若内膜不达标，最多可维持90d，加用黄体酮转化内膜后可重复周期。结果发现，内膜达标的最短时间为30天，雌激素应用累积140天的内膜达标率为83.17%，累计240天的达标率为90%，治疗及随访期间的常见不良反应包括高三酰甘油血症、恶心等，未发现肿瘤及深静脉血栓等严重并发症，研究者强调雌激素持续刺激时间比雌激素水平更重要。但研究者注意到，大剂量可能造成局部高雌激素环境，增加促炎因子和粘连相关因子的分泌，从而导致子宫内膜纤维化进程加快，影响预后，不利于后续的助孕治疗。另外还发现，对于子宫内膜破坏严重、宫腔内几乎无正常内膜残存的患者，使用高剂量雌激素和过高的雌激素环境都是无益的。

（2）其他治疗

▪改善子宫放射动脉血流

维生素E和左旋精氨酸或西地那非（增加NO供体，缓解血管痉挛）可改善子宫放射动脉血流。一项纳入61例子宫内膜厚度＜8mm同时子宫放射动脉血流阻力＞0.81的不孕症妇女的研究中，纳入标准是卵泡晚期测定子宫内膜厚度和RA-RI（排卵前1-2天），月经周期正常（26-35天），年龄23-44岁，排除子宫肌瘤、子宫腺肌症、先天子宫畸形及长期服用药物（包括非甾体抗炎药），采用维生素E和NO供体治疗，观察“通过增加子宫放射动脉血流是否可以改善子宫内膜厚度”。结果认为，改善子宫内膜血流的治疗可明促进薄型子宫内膜的生长。但由于研究例数较少，还需要大样本前瞻性随机对照研究来进一步证实。

▪子宫内膜灌注G-CSF

对于无反应的薄型子宫内膜患者也有一些探索性研究。一项研究中，入组4例子宫内膜极端不良患者，曾使用雌激素和血管扩张剂最大剂量的标准治疗，4位患者均进行胚胎移植，在移植前采用Tomcat管向宫腔内缓慢灌注G-CSF（30MU[300mcg/1mL]），并通过B超监测子宫内膜潜在的增殖效应，最终4位患者均成功怀孕。因此，子宫内膜灌注G-CSF具有高效性，既可以在48小时内诱导内膜达到7.0mm，即使是内膜极度薄的患者，还可有效消除（和/或避免反复）宫腔积液。然而，尽管通过G-CSF灌注后子宫内膜的增殖效应明显，妊娠成功也确实出乎意料，但目前仍未达到统计学差异，G-CSF是否可以提高妊娠率仍然是不确定的，需要后续的随机对照研究来证明。

3.疑难情况

子宫内膜结核所致的宫腔粘连和子宫动脉栓塞术后的Asherman综合征伴有的薄型子宫内膜均难以恢复。局限性或轻度弥漫型子宫腺肌病的子宫内膜厚度与形态多呈正常状态，使用GnRH-a后的新鲜胚胎移植和解冻胚胎移植能够获得较满意的结局。弥漫型子宫腺肌病的病灶广泛切除与子宫成形术本身并不能改变子宫内膜厚度和形态，手术时机和术式均有进一步研讨的必要。

五、小结

正常孕育需要子宫容纳并保护受精卵着床、发育。不孕症诊断需要可靠的子宫内膜容受性评估方式。超声具有实时、无创、价廉、可重复的优势，可作为子宫内膜容受性评估的临床推荐手段。子宫内膜血流与妊娠结局相关，但子宫内膜血流在评估子宫内膜容受性方面的价值仍有争议。雌激素能够提高子宫内膜容受性，联合改善子宫内膜血流的治疗可明显促进薄型子宫内膜的生长。宫腔粘连的治疗措施可以为改善薄型子宫内膜提供借鉴。

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