妊娠滋养细胞疾病的诊断及治疗_巢内网

山东省妇幼保健院（集团）妇女健康云讲堂

编者按：今天我们分享一篇山东省妇幼保健院郎芳芳教授在“妇女健康云讲堂暨山东省妇幼保健院妇幼业务学习与分享”上学术演讲视频整理而成的文章。

本文以“妊娠滋养细胞疾病”为主题，就《2022美国国立综合癌症网络（NCCN）妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第1版）》（下称《指南》）中关于妊娠滋养细胞疾病的诊治问题，系统讲解了妊娠滋养细胞疾病的定义、分类、治疗过程及具体治疗方案的选择等内容。

妊娠滋养细胞疾病（Gestationaltrophoblasticdisease，GTD），指在子宫内由胎盘滋养细胞增生发展而来的一组良、恶性肿瘤。主要表现为：

（1）葡萄胎（Hydatidiformmole，HM），也称葡萄胎妊娠，分为完全性HM和部分性HM，是GTD最常见的形式，可认为是一种良性的癌前疾病。临床数据显示，HM约占所有GTD的80%。

（2）妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN），即恶性滋养细胞肿瘤。主要有侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。其中，侵袭性葡萄胎占15%，绒毛膜癌和其他较罕见的GTN占5%。

需要注意的是，尽管恶性滋养肿瘤比较少见，但也要引起重视，如果出现葡萄胎指征后需及时做好随访工作，避免引起严重后果。

一、葡萄胎

1.诊断

临床上，葡萄胎的最常见症状是异常阴道出血，通常在妇女停经6～16周出现；其他症状和体征包括子宫增大超过相应孕周、先兆子痫、妊娠剧吐和卵巢黄素化囊肿等。辅助检查：

（1）hCG水平会显著升高，最高可达10万IU/L（患者占比＜10%）；

（2）超声：子宫大于孕周，宫腔内未见妊娠囊或胎心搏动，有“落雪征”“蜂窝状”。

通过上述症状、体征以及辅助检查，葡萄胎易被诊断出。

2.治疗流程

对于疑似葡萄胎患者，入院后需进行全面体征检查，在确诊为葡萄胎后，需行吸宫手术。

2.1术前辅助检查

手术前，需完善辅助检查。推荐盆腔超声、胸部X线检查/CT、hCG定量检测（确定hCG值，与后期随访检查作对比）、全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能、血生化检查及血型筛查（吸宫手术之前应做备血处理，一是防止术中大出血，二是如果患者血型Rh阴性，需要给予抗D免疫球蛋白）。手术前可根据患者有无生育需求选择手术类型。

2.2手术方式

（1）负压吸宫和刮宫术。在辅助检查结束后，核实患者有无禁忌症，及早进行手术。手术时，应在超声监测下进行负压吸宫和刮宫术，以降低子宫穿孔发生的可能，宫内若有残留也能尽快发现，以便及时处理；同时使用较粗吸管，尽量全部吸出宫内病变组织。

（2）全子宫及双侧输卵管切除术。对于无生育要求且年龄较大的葡萄胎患者，可以考虑行此术。

要注意的是，因无法确定葡萄胎患者在全子宫及双侧输卵管切除后大概率发展为GTN，因此在手术方式上首选超声检测下的吸宫/刮宫处理，后续做好密切随访。

2.3随访

经清宫或全子宫切除诊断为完全性或部分性葡萄胎后需进行正规的随访。初始治疗后1个月进行病史采集和体格检查；治疗后每1～2周行hCG检测直到正常，然后继续检测hCG至连续3次正常后，延长随访时间，连续6个月每3个月检测1次。

在监测过程中，如有患者hCG水平处于平台/上升期，需高度警惕，按持续性葡萄胎后GTN处理。规律的随访能早期发现GTN，从而减少多药联合化疗的使用。葡萄胎患者治疗后建议采取口服避孕药避孕。

2.4争议

尽管有证据表明，清宫术后行预防性化疗可将葡萄胎后GTN（post-molarGTN）的发生率降低3%～8%，但目前对于预防性化疗仍有争议，因为实际在临床上并非所有葡萄胎术后患者都会进展为葡萄胎后GTN。

有证据表明，对于有恶变高危因素的完全性葡萄胎患者，预防性化疗可降低其进展为GTN的概率。《指南》指出，有发生葡萄胎后GTN，且无法进行hCG随诊（如经济困难、路途遥远）或hCG随诊结果不可靠的患者，可考虑在清宫时给予甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或放线菌素D（dactinomycin，ActD）做预防性的单药化疗，但不做常规推荐。目前，发生葡萄胎后GTN的高危因素主要包括：年龄＞40岁、hCG＞100000U/L、子宫异常增大（明显超过停经月份/孕周）、黄素化囊肿直径＞6cm。

二、葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤

1.诊断

具有下述条件之一即可诊断为葡萄胎后GTN：（1）hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（±10%）；（2）hCG水平至少2周连续3次测定上升（≥10%）；（3）组织病理学诊断为绒癌、PSTT/ETT；（4）出现转移病灶。

若在诊断过程中，出现（3）和（4）的情况，直接按照GTN处理。

2.治疗流程

葡萄胎后GTN的治疗方法需依据临床特征、诊断手段以及病灶部位而定。依据hCG水平诊断的葡萄胎后GTN，在治疗前需要进行详细病史采集和体格检查（包括阴道、宫颈及盆腔），以及盆腔多普勒超声和胸部X线检查或胸部/腹部/盆腔CT，确定国际妇产科联盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，FIGO）分期系统及预后评分，预后评分是GTN治疗方法选择的根本依据。初始治疗方法根据是否存在子宫外转移而定。

（1）若无子宫外转移，有宫腔残留时可考虑再次清宫手术，无残留时则需要根据患者对初始治疗的反应及hCG升高水平选择化疗方案，进行单药化疗（MTX或ActD）；若患者年龄较大且无随访条件，以及耐药、复发、大出血患者，可考虑全子宫及双侧输卵管切除术，但不做推荐，因为化疗对葡萄胎后GTN有良好效果。

（2）若存在子宫外转移，则根据预后评分及FIGO分期分为低危型和高危型，再给予相应方案化疗。

对于葡萄胎后GTN的处理，要与其它肿瘤区别开来。对于葡萄胎后GTN来说，最重要的治疗方案是化疗，手术只是辅助手段，因为葡萄胎后GTN对化疗十分敏感。

三、妊娠滋养细胞肿瘤

1.GTN的分期和预后评分系统

GTN的分期及评分主要采用FIGO分期系统（见表1）和预后评分系统（见表2）：

表1GTN的FIGO分期

表2GTN的预后评分系统

注：每个预后因素的评分相加得出的总分为FIGO预后得分，＜7分为低危，≥7分为高危；资料原始来源为施普林格国际出版社于2017年出版的第8版《AJCC癌症分期手册》

2.治疗流程

GTN患者的化疗方案如何选择，是根据预后评分来定。因此，为了避免对患者进行不必要的治疗并使其达到最佳预后，必须进行精准诊断。

2.1治疗前评估

GTN患者在接受治疗前需进行下列检查：（1）病史采集和全面体格检查。（2）全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能和生化检查。（3）影像学检查：胸、腹和盆腔增强CT（如果有增强的禁忌证，可考虑进行其他的影像学检查如MRI），以及盆腔超声或MRI。若有肺转移，则应考虑同时存在脑转移的可能性，故行脑部增强MRI（首选）或增强CT检查。（4）hCG测定。（5）确定FIGO分期和预后评分。（6）组织病理学评价。

2.2GTN分类

根据预后评分系统，可将GTN大致分为以下3种情况：（1）低危GTN，即预后评分＜7分者。（2）高危GTN，即预后评分≥7分或Ⅳ期者。（3）中间型滋养细胞肿瘤（intermediatetrophoblastictumors，ITTs），即PSTT和ETT，它们不适合应用预后评分系统。

2.3治疗

（1）低危GTN的治疗：用单药方案化疗，可选择的药物包括MTX和Act-D。

（2）高危GTN的治疗：采用EMA/CO方案化疗。

①有脑转移者，可考虑增加MTX和甲酰四氢叶酸的剂量、以及头颅放疗。

②广泛转移且预后评分＞12分，伴有肺出血、腹腔内出血、颅内出血的高危患者，可考虑先给予低剂量依托泊苷和顺铂（EP）方案诱导化疗，1～3个疗程后，再予以EMA/CO方案化疗。

（3）ITTs的治疗：

①无转移性ITTs（Ⅰ期），无生育要求的，推荐行全子宫及双侧输卵管切除术±盆腔淋巴结活检。

②转移性ITTs：推荐行全子宫及双侧输卵管切除术，如有可能，切除转移性病灶，同时给予以铂类为基础的方案。

3.低危GTN具体治疗方案

3.1低危GTN的治疗流程

（1）可选药物：包括MTX和Act-D。

（2）治疗中检测：在开始每疗程治疗前监测hCG，每2周1次，根据hCG水平变化指导后续处理。

（3）治疗中变化：①化疗后hCG下降至正常，然后继续化疗2～3个疗程（首选3个疗程），达到治疗目的，停止化疗；②对初始化疗反应好，但随后hCG下降呈平台或下降后再次上升。③对初始化疗反应好，但随后hCG水平快速上升或对初始化疗反应不好。发生第②和第③两种情况时，需更改化疗方案。

（4）随访及避孕：每个月监测hCG，持续12个月。对于葡萄胎后GTN和绒癌患者，要求患者需采取口服避孕药避孕，既能预防异常子宫出血，又便于监测由非妊娠引起的hCG异常升高。

3.2低危GTN的化疗方案

（1）MTX单药方案（首选方案）：

①MTX0.4mg/（kg∙d）（最大量25mg/d），静脉滴注（首选）或肌肉注射，每日1次，第1～5天，每14d重复。

②MTX1mg/（kg∙d），肌肉注射，第1、3、5、7天，甲酰四氢叶酸15mg口服（首选）或肌肉注射，每次MTX用药后30h，第2、4、6、8天，每14d重复。

在应用MTX化疗时，需要注意下列事项：

①多日MTX化疗方案是低危GTN一线化疗的标准方案，对于MTX毒性反应大或者有MTX应用禁忌证的患者，最常选用的二线方案是Act-D5d方案。

②因疗效差，不推荐使用单次MTX方案，如MTX30～50mg/m2肌肉注射，每周1次；或者MTX输注（例如300mg/m2，连续输注超过12h并联合使用甲酰四氢叶酸）。

（2）Act-D单药化疗方案（首选方案）：

①Act-D0.5mg固定剂量静脉滴注，第1～5天，每14d重复。

②Act-D1.25mg/m2（最大剂量2mg），脉冲推注，1次，每14d重复。

在应用Act-D化疗时，需要注意Act-D静脉推注的脉冲给药方案不能用作MTX耐药的二线化疗或者诊断为绒癌患者的初始治疗方案。

3.3低危GTN患者化疗的进一步分层管理

由于不同单药化疗方案的具体用药剂量、给药频率和方式，以及患者的入选标准有所不同，目前文献报道的低危患者单药治疗后的完全缓解率在50%～90%不等，差别比较大，并且其中20%～30%的患者在使用单药化疗后出现耐药，需要接受补救化疗和（或）手术治疗。

对于FIGO评分为0～4分、末次妊娠为葡萄胎、病理诊断非绒癌的患者，建议首选单药（例如Act-D、MTX或者FUDR）化疗；对于FIGO评分5～6分或病理诊断为绒癌的患者，可以直接考虑按照高危患者的治疗方案选择联合化疗。

3.4低危GTN的三种转归情况及处理

（1）化疗后hCG下降至正常，然后继续化疗2～3个疗程（首选3个疗程），停止化疗。

（2）对初始化疗反应好，但随后hCG下降呈平台或下降后再次上升，则可更改为初始治疗时没有使用过的另一种单药方案（即，如果之前用MTX可更改为Act-D，之前用Act-D可更改为MTX）。

若病灶局限于子宫且无生育要求时，可考虑同时行全子宫及双侧输卵管切除术，但不作为推荐。更改治疗方案后，如hCG下降至正常，继续化疗2～3个疗程（首选3个疗程），停止化疗；如hCG水平呈平台（经过2个疗程化疗后，hCG水平变化＜10%）或上升（经过1个疗程化疗后，hCG水平上升＞10%），则需再次评价转移情况并改为依托泊苷、MTX、Act-D、环磷酰胺和长春新碱（EMA/CO）联合化疗。

（3）对初始化疗反应好，但随后hCG水平快速上升（hCG≥1000U/L）或对初始化疗反应不好（经过3个疗程化疗后，hCG水平呈平台，变化＜10%；或者经过2个疗程化疗后，hCG水平上升＞10%），则需将单药化疗更改为EMA/CO联合化疗，并再次评价转移情况，可考虑行全子宫及双侧输卵管切除术。

更改为联合化疗方案后，如hCG下降至正常，继续化疗2～3个疗程（首选2个疗程），停止化疗；如hCG水平呈平台（经过2个疗程化疗后，hCG水平变化＜10%）或上升（经过1个疗程化疗后，hCG水平上升＞10%），则需改用铂类为基础的化疗方案，并且在可能的情况下，考虑手术切除耐药病灶，尤其是子宫切除术和肺叶切除术。

4.高危GTN具体治疗方案

4.1高危GTN的治疗流程

（1）可选药物：采用EMA/CO方案化疗。有脑转移者，增加MTX和甲酰四氢叶酸的剂量；考虑头颅放疗。广泛转移且预后评分＞12分，有肺出血、腹腔内出血、颅内出血的高危患者，可考虑先给予低剂量依托泊苷和顺铂（EP）方案诱导化疗，以免直接采用EMA/CO方案化疗危及患者生命。

（2）治疗中检测：治疗期间检测Hcg，每2周检测1次，根据hCG水平变化指导后续处理。

（3）治疗中变化：①hCG下降至正常；②EMA/CO化疗反应好，但随后出现hCG持续低水平平台或者缓解后复发。③对EMA/CO方案反应不好，且对EP/EMA不耐受。

（4）随访及避孕：hCG降至正常后，继续化疗3～4个周期，甚至巩固4～6个周期，每月检测hCG，持续12个月，采取口服避孕药进行避孕。

4.2高危GTN的化疗方案

（1）EMA/CO方案（首选方案）

具体方案如下：依托泊苷100mg/m2静脉滴注，第1～2天；Act-D0.5mg静脉推注，第1～2天；MTX300mg/m2静脉滴注（超过12h），第1天；甲酰四氢叶酸15mg口服（首选）或肌肉注射每12h一次，共4次，MTX开始给药24h后开始；环磷酰胺600mg/m2静脉滴注，第8天，长春新碱0.8mg/m2（最大剂量2mg）缓慢静脉推注（＞5～10min），第8天。每两周重复，直至HCG正常，继续巩固6～8周。

治疗期间，注意事项如下：

（1）对于有广泛转移患者（预后评分＞12分者），可先给予低剂量EP方案诱导化疗1～3疗程。

（2）为了二级预防粒细胞缺乏性发热或者预防治疗延迟，可以在每疗程EMA/CO方案的第4～6（或7）天和第10～12（或13）天给予非格司亭5µg/kg，每周3～4d。

（3）对于脑转移者，MTX输注剂量增加为1000mg/m2，输注时长从12h延长至24h，在MTX输注开始32h后给予甲酰四氢叶酸口服，剂量为15mg，每6h1次，共12次。

（2）EMA/EP方案和EP/EMA方案

以下情况可考虑：对EMA/CO方案有反应，但hCG呈低水平平台或升高；对EMA/CO方案完全反应后，hCG再次升高者。

EMA/EP方案：每2周重复，EMA和EP每周交替使用，达到血清学缓解后再巩固6～8周。依托泊苷100mg/m2静脉滴注，第1天；MTX300mg/m2静脉滴注，超过12h，第1天；甲酰四氢叶酸15mg口服（首选）或肌肉注射，每12h1次，共4次，MTX开始给药24h后开始；Act-D0.5mg静脉推注，第1天；依托泊苷100～150mg/m2静脉滴注，第8天，顺铂60～75mg/m2静脉滴注，第8天。非格司亭5µg/kg皮下注射，每个周期的第9～14天使用。

EP/EMA方案：每2周重复，EP和EMA每周交替使用，达到血清学缓解后再巩固6～8周。依托泊苷100～150mg/m2静脉滴注，第1天；顺铂60～75mg/m2静脉滴注，第1天；依托泊苷100mg/m2静脉滴注，第8天；MTX300mg/m2静脉滴注，超过12h，第8天；甲酰四氢叶酸15mg口服（首选）或肌肉注射，每12h1次，共4次，MTX开始给药24h后开始；Act-D0.5mg静脉推注，第8天，同时非格司亭5µg/kg皮下注射，每个周期的第3～6天和第10～13天使用。

（3）EP诱导化疗方案

适用情况：有广泛转移的患者（预后评分＞12分），由于其发生肺出血、腹腔内出血或颅内出血的风险较高，可考虑在EMA/CO、EMA/EP或EP/EMA前使用。

方案：依托泊苷100mg/m2静脉滴注，第1～2天；顺铂20mg/m2静脉滴注，第1～2天。

疗程：每周重复，共1～3疗程。

4.3高危GTN的三种转归情况及处理

（1）hCG下降至正常水平：每个月监测hCG，持续12个月，同时让患者避孕。

（2）EMA/CO化疗反应好，但随后出现hCG持续低水平平台或者缓解后复发。治疗方案更改为依托泊苷、MTX、Act-D、依托泊苷和顺铂方案（EMA/EP）或依托泊苷、顺铂、依托泊苷、MTX和Act-D方案（EP/EMA）；如对更改后的EMA/EP或EP/EMA反应不好，则考虑更改为含有博来霉素或异环磷酰胺或紫杉醇的以铂类为基础的方案；可能的情况下，同时考虑切除化疗耐药病灶。

（3）对EMA/CO方案反应不好，且对EP/EMA不耐受患者。可选用含博来霉素、异环磷酰胺或紫杉醇的以铂类为基础的方案；可能的情况下，同时考虑切除化疗耐药病灶。

5.MTX耐药性高危GTN的治疗方案

5.1TP/TE（紫杉醇、顺铂、紫杉醇和依托泊苷）方案（首选）

每4周重复，TP和TE每2周交替使用。第1天，紫杉醇135mg/m2静脉滴注，顺铂60～75mg/m2静脉滴注；第15天，紫杉醇135mg/m2静脉滴注，依托泊苷150mg/m2静脉滴注。在第2天和第16天使用聚乙二醇非格司亭6mg皮下注射。

5.2BEP（博来霉素、依托泊苷和顺铂）方案（首选）

每3周重复。博来霉素30U，静脉滴注，第1、8、15天或者第2、9、16天，依托泊苷100mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～5天，顺铂20mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～5天。聚乙二醇非格司亭6mg皮下注射，第8天，或非格司亭5µg/kg皮下注射，第6～14天。在治疗前进行基线肺功能检查，一般是行肺活量和一氧化碳弥散功能测定，并根据临床情况在每个周期治疗前复测PFT。

5.3VIP（依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂）方案（首选）

每3周重复。依托泊苷75mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～5天；异环磷酰胺1200mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～5天；在每天使用异环磷酰胺前15min予美司钠120mg/（m2∙d）单次静脉推注，待每天异环磷酰胺用药结束后再予1200mg/（m2∙d）静脉滴注，维持超过12h；顺铂20mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～5天。聚乙二醇非格司亭6mg皮下注射，第5天，或非格司亭5µg/kg皮下注射，第6～14天。

5.4ICE（异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）方案（首选）

每3周重复。异环磷酰胺1.2g/（m2∙d）静脉滴注，第1～3天；在每天使用异环磷酰胺前15min予美司钠120mg/m2单次静脉推注，待每天异环磷酰胺用药结束后再予1200mg/m2静脉滴注，维持超过12h；卡铂按照曲线下面积4计算用药剂量，静脉滴注，第1天；依托泊苷75mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～3天。聚乙二醇非格司亭6mg皮下注射，第4天，或非格司亭300µg皮下注射，第6～14天。

如果上述治疗方案依然没有良好效果，以下方案在临床上也可推荐使用，给患者带来希望。

5.5TIP方案（紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂）（推荐）

每3周重复。紫杉醇250mg/m2静脉滴注，第1天；异环磷酰胺1500mg/（m2∙d）静脉滴注，第2～5天；美司钠300mg/m2静脉推注，每天使用异环磷酰胺前15min及开始使用异环磷酰胺后的4h、8h分别给药1次；顺铂25mg/（m2∙d）静脉滴注，第2～5天。

5.6PD-1/PD-L1抑制剂

帕姆单抗200mg静脉滴注，每3周1次，或者400mg静脉滴注，每6周1次；纳武单抗240mg静脉滴注，每2周1次，或者480mg静脉滴注，每4周1次；阿瓦鲁单抗800mg静脉滴注，每2周1次。

5.7卡培他滨为基础的方案

每3周重复。卡培他滨1250mg/m2口服，每天2次，共2周，间隔1周，然后开始下一疗程。

5.8吉西他滨±顺铂

每4周重复。吉西他滨600～800mg/（m2∙d）静脉滴注，第1、8、15天；顺铂25～30mg/（m2∙d）静脉滴注，第1、8、15天。

6.中间型GTN的治疗方案

中间型GTN可来源于足月妊娠分娩以后，出现持续性流血的情况，也可发生在初次怀孕但流产的女性身上。这就要求对年轻、有生育要求且病灶无远处转移的女性来说，要对其进行充分评估，与患者进行密切沟通，行病灶切除术，保留生育功能，术后需进行密切随访。

6.1是否发生转移