一、卵巢癌化疗药物FDA获批简介

对于卵巢癌化疗药物目前来说有两个重要的时代：化疗药物时代和靶向药时代，化疗药物时代简单的说还可以分为两个代表性的时代：烷化剂时代和紫杉醇时代。我们的临床应用贯穿整个过程之中，逐渐地出现多西他赛、吉西他滨和多美素，但是代表不了一个时代。2011年以后靶向药物的治疗开始应用于卵巢癌的治疗，直到现在靶向药物在卵巢癌的治疗中非常活跃（见下图）。

二、卵巢癌“最佳优选”化疗方案的探索之路

从1981年烷化剂时代到现在进行了很多的实验，从环磷酰胺优化到TP，再优化到TC，到现在为止TC方案应用30年仍未更改，也说表明了TC方案在卵巢癌的治疗中有一定的“江湖地位”。

其地位的确定基于GOG111/OV10实验（图1），确定了TC方案优于TP方案，鉴定了TC的应用价值。然而顺铂有明显的感觉和神经毒性（图2），发生较多。

图1

图2

对于MITO-4回顾性研究（图3）发现，累积神经毒性也是可以接受的。对于N=120例，初始接受TC方案化疗的患者，15%在化疗结束6个月后仍有神经毒性残留，14%在化疗结束1年后残存，11%2年后仍存在。所以化疗毒性反应影响化疗顺利进行。

图3

TC方案与TP方案相比，TC的AE更好的控制，从众多方案之中我们选择了TC方案代替TP方案，作用是一样的，但在毒性反应方面TC方案优于TP方案（图4）。

图4

PLD地位MITO-2：一线治疗中卡铂+紫杉醇与卡铂+PLD相比较，中位PFS和中位OS是相仿的，卡铂+PLD并不优于TP方案，差别是在毒副反应的发生率方面，卡铂+PLD有较少的神经毒性和脱发，但更多的血液不良反应，对于神经病变高危患者和想避免脱发患者是可选择的方案（图5）。

图5

BRCA阳性患者能从脂质体阿霉素化疗中获益，从实验中看出，差别还是比较明显的（图6），基因检测也不仅仅是靶向治疗，对指导化疗也是有意义的。

图6

BEV贝伐珠单抗是一种重要的药物，，从2011年开始应用较多，作用很明显。GOG-0218实验，分为3个队列，TC方案、TC+BEV、加维持治疗，结果如下：从结果看，队列1和队列2差别是比较大的，P值为0.0437，队列1和队列3差别更明显，P＜0.0001（PFS）。

图7

图8

截止至2018.02.17，随访102.9月，OS（-），三个队列都是重叠的，但是看高危因素，IV期的患者都是获益的，无论是OS还是BRCA突变、HRD阳性患者都是获益的，对于基因检测在卵巢癌治疗中的应用还是有价值的，对初治的患者提倡进行基因检测（下图）。

ICON7实验对比了TC方案，TC方案+BEV，但总PFS是有差别的，对于高危因素的IV其患者PFS也是比较明显的；OS对IV期有高危因素的患者是有差别的，总体看也是有差别的，低危人群差别不大。

三、腹腔VS静脉化疗评分秋色

总体来看，无明显差别，1996年首次证实：腹腔化疗和静脉化疗相比对晚期卵巢癌的预后有益（见下图）。

GOG172实验的研究：

1、IP组的PFS、OS均优于IV组

2、腹腔化疗降低了卵巢癌的死亡风险，对卵巢癌患者是有意义的。

3、IP毒性更高，仅42%患者完成6周期的化疗。

2006年2月NCI发布临床公告建议：R0/RI后的OC患者应考虑IP，同时要告知其相应的毒性。我们充分告知患者毒性反应，让患者自己选择，因为有些患者IP是无法完成的。

Lisnock等（2013）报道：EOC中BRCA基因突变组更能从腹腔化疗中获得生存获益，从实验数据看出是有明显的差别的。

新辅助化疗HIPECvsIV。2018年新英格兰一项多中心、开放标签的3期研究：目的是探索中间性瘤体减灭术（IDS）中加腹腔热灌注化疗（HIPEC）是否会改善接受新辅助化疗的III期上皮性卵巢癌的预后。结果是在AEOC患者中，IDS术中行HIPEC比单纯IDS获得了更长的RFS和OS，且AE并未增加。PFS14.2月，OS也是相应增加的，肯定了腹腔热灌注化疗在卵巢癌中的应用。

四、加入第三种药：疗效？安全性

对于传统TC方案基础上加入第三种药，目的是提高疗效，观察安全性，结果是令人失望的（图）。在GOG0182-ICON5的实验中，在TC方案的基础上，加入一种药物，可以是吉西他滨、多西他赛、脂质体阿霉素等，观察效果，PFS和OS没有增加和改善。

实验汇总分析看，在增加毒性的基础上，PFS和OS是无获益的，还应选择传统疗法。

五、周疗vs传统疗法

以下试验可回答该问题:

从下图可看出周疗组PFS是明显延长的。周疗组中残留病灶＞1cm亚组的中位PFS明显高于三周方案组（17.6m，HR0.17）；中位OS优于传统方案组51.2m；在透明细胞或粘液性肿瘤的患者中，PFS和OS在二组间无显著差异。病理类型不同要选择不同的化疗方案。

另外3项RCT开展以期证实JGOG3016疗效：GOG262、ICON-8：262例，与日本研究不同的是每组联合贝伐珠单抗，结果：周疗组并未延长PFS。

MITO-7：未能证实JGOG3016结果，紫杉醇/（AUC2）卡铂周疗vs3周疗法PFS和OS无差异（图）。生活质量和神经毒性模块评分：周疗法要好于3周疗法，生存质量不错。

ICON8：未能证实JGOG3016结果。PFS和OS均是无差别的。

对于以上四个主要的实验，周疗和3周疗法，有3项实验与JGOG3016的实验是不同的，对于周疗和3周疗法没有明确的说法，绝大部分还是选择3周疗法。

六、NAC作为初始治疗的价值

新辅助化疗在初始治疗卵巢癌治疗中的应用价值有两个重要的实验：EORTC55971研究（欧洲癌症研究与治疗组织）与CHORUS研究，这两个实验都进行了新辅助化疗在晚期卵巢癌的应用，结果是一样的，无论是PDS和RDS结果是相仿的，治疗结局是好的，并发症少、术中出血少，让困难的手术变得简单。

2020年NCCN指南推荐了8个实验，推荐了卵巢癌一线治疗，证据确实。对于老年患者，可以用TC，紫杉醇135mg，卡铂10u，多西他赛还可以周疗，也可以卡铂单药化疗，化疗疗程对于I期的高浆癌6个周期，其他3-6个周期，对于II-IIV期，一律6个周期。

新辅助化疗也做了推荐，对于完全性肿瘤细胞减灭术后，可以做热灌注化疗，对于初治的、未行新辅助化疗的患者，不建议进行热灌注化疗。热灌注化疗可以做，但是有条件的，要把有限治疗发挥到最大的好处。

小结

新诊断AEOC化疗方案-8种化疗方案、初始治疗方案均可应用，有充分的询证学证据，需规范使用。推荐患者进行基因检测，对化疗药物应用有很大意义。

如何选择：充分评估患者年龄、充分评估患者年龄、体能状况、对AE的理解和接受情况、医疗保险等个体化选择。

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