硬皮病的发病机制，主要是成纤维细胞被异常激活，胶原和纤维组织合成过多所致。
一般认为硬皮病是在遗传易感体质的基础上，因持久而反复发作的慢性感染性疾病，或者环境中的一些有害因素刺激、部分药物的刺激作用，诱发了异常的自身免疫反应，导致体内出现碱性成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子等细胞因子。
这些细胞因子会对胶原成分的表达产生影响，导致体内合成过多的胶原成分，同时导致血管内皮损伤、结缔组织代谢异常，再加上成纤维细胞活化，导致受累部位的组织、细胞出现水肿和硬化现象，形成硬皮病。
