女性的生育能力随着年龄的增长逐渐下降，30岁开始至40岁前呈缓慢下降趋势，此后下降加速，到40-50岁，几乎为零。35岁以后患者的妊娠率和活产率均明显下降，而卵巢对常规Gn刺激反应不良。E2峰值＜300pg/ml；卵泡少，获卵少，受精卵少；可移植胚胎少；Gn用量多，时间长；周期取消率高；妊娠率低。卵巢低反应是卵巢衰老的首要表现，其发生率占整个IVF治疗周期的9%-24%。
卵巢低反应的诊断
卵巢低反应诊断标准：以下三条满足两条即可诊断。
1、高龄（≥40岁）或是具有POF的任何危险因素；
2、前次POF史，常规刺激方案（Gn150/日以上）获卵数≤3个；
3、卵巢储备功能检测异常，AFC5-7个，或AMH0.5-1.1ng/ml
以上三条具备其中两条即可诊断为卵巢低反应。另外，非高龄或卵巢储备功能试验正常者，最大刺激后发生两次POF的患者也可以定义为卵巢低反应患者。
卵巢低反应的预测
卵巢低反应预测没有准确的方法，一般多通过对卵巢储备情况的评估来进行预测。
1、年龄：
随着年龄的增长，卵子数量以及质量下降。但是卵巢年龄与实际年龄并不总是一致。
2、通过超声评估卵巢的特点，这包含了：
（1）基础AFC：2-10mm窦卵泡数目＜5-7个，周期差异小，实用，敏感性，特异性高。
（2）平均卵巢直径（MOD）：两个相互垂直平面最大径线的均值＜20mm；
（3）卵巢体积小于3cm。
3、根据早期卵泡激素水平：
（1）基础FSH：＞10-15IU/L。FSH/LH：＞2.5-3.0，周期可有波动，单次升高即有意义。（2）基础E2：正常≤184pmol/L，≥294pmol/L（100pg/ml）提示卵巢储备下降。分泌抑制素B的窦卵泡减少，不能抑制FSH，导致早卵泡期卵泡发育，可不伴有FSH升高，出现早于FSH升高。
4、抑制素B：
窦卵泡颗粒细胞分泌＜45ng/L。
5、抗苗勒管激素AMH：
窦前和小窦卵泡分泌，没有周期改变。一般通过年龄，基础FSH，基础AFC和卵巢体积来预测卵巢低反应，其效果较好，较简单，比较经济实用，不过采用AMH准确性更高。必要时可以多向指标综合预测。当几种检测均不可信，可以采用卵巢刺激试验做进一步的检测。
高龄妇女卵巢低反应的对策
1、大剂量促性腺激素（Gn）
增加Gn起始剂量是卵巢低反应患者广泛应用的常规方案。一是对常规剂量（FSH150-225IU）反应差的患者，如加到300-450IU甚至每天600IU可能产生较多的卵泡。再者，通过增加卵巢反应可增加获卵数，胚胎数并最终提高妊娠率和活产率。
在使用大剂量Gn治疗前预测卵巢储备低或者既往周期卵巢反应低的患者，可以给予初始高剂量Gn（300-450IU/dFSH）以最大限度的产生成熟卵母细胞。当Gn剂量增加到＞450IU/d时，就没有临床意义了。
2、GnRH激动剂方案
GnRH-a是ART促排卵的主要方法，临床研究表明，GnRH-a的使用降低了周期取消率，增加了获卵数，提高了每刺激周期及每移植周期的临床妊娠。
卵巢囊肿是GnRH-a长方案的常见并发症，卵巢囊肿的形成在卵巢低反应患者具有象征性意义，可作为该周期卵巢反应不良和妊娠低的可靠征象。开始注射GnRH-a时，血清孕酮水平越高，卵巢囊肿发生率越低。孕酮预处理可有效减少卵巢囊肿的形成。
3、GnRH拮抗剂方案
GnRH拮抗剂竞争性阻滞垂体的GnRH受体，立即产生剂量依赖的抑制Gn释放，用药6小时内，LH水平即显著降低。GnRH拮抗剂可在晚期卵泡期注射以抑制LH峰，从而避免抑制早期卵泡的募集。GnRH拮抗剂与GnRH激动剂相比较避免了初始LH的激发效应，缩短了总治疗时间，减少了卵巢过度刺激（OHSS）风险，绝经期副反应减少。
4、自然周期和改良自然周期方案
针对反应差的失败患者可改用自然周期方案。当自然周期因出现过早LH峰及提前排卵使周期取消率高，因此，在晚卵泡期添加GnRH拮抗剂和外源性Gn可提高IVF周期的疗效，这种方案被称为“改良自然周期”（MNC）。
微刺激方案：低于常规剂量的和或使用GnGRH拮抗剂缩短持续时间的促性腺激素刺激方案。口服制剂单独或与促性腺激素以及GnGRH拮抗剂联合应用方案。
微刺激方案的优点：减少了Gn用量和IVF成本；缩短了治疗时间；减少并发症，提高患者的依从性；减少患者经济负担。
5、内分泌调节
补充DHEA，雄激素参与早卵泡的募集，增加小窦卵泡数。一般雄激素随着年龄增长水平逐渐下降，补充雄激素有利改进卵泡的生长。
6、其他干预
其他干预如：小剂量阿司匹林干预：非整倍体筛查（PGS）；辅助孵化等，目前还没有充分证据来说明其干预后效果。
总结
进入生育衰退而需要ART治疗的妇女是ART面临的最大挑战。通常，卵巢低反应常见于高龄妇女，这与卵巢储备降低直接相关。
作者：生殖医学中心
文章来源：哈市一院生殖中心