药物难治性癫痫按照国际抗癫痫联盟在2010年的定义，指的是患者经过正确选择并能良好耐受的两种抗癫痫药物（无论是单药治疗还是联合用药）治疗后，仍无法实现持续无发作的状态。这种情况会对患者的认知、记忆、生活质量、心理健康以及儿童患者的生长发育等方面产生负面影响。鉴于此，药物难治性癫痫的早期诊断与及时治疗显得尤为重要。本文主要阐述药物难治性癫痫的诊断方法及治疗方法。
诊断方法
诊断药物难治性癫痫时，首先需确认患者已“规范”使用了两种抗癫痫药物但仍未能控制发作。所谓“规范用药”，是指选药正确，并且在剂量和治疗时间上都达到了应有的要求。如果某种药物未按照抗癫痫治疗原则合理使用，或者患者因无法耐受其副作用，在尚未达到有效治疗浓度之前就停药，则该药物不能被认定为规范使用[1]。
在诊断标准中，强调当患者使用两种选择适当的抗癫痫药物后仍持续有发作，即可考虑为药物难治性癫痫。
关于判断药物是否完全控制发作所需的时间，目前尚存在一定争议。一般认为，若患者的无发作时间达到其治疗前最长发作间隔时间的三倍，或至少12个月无发作（以两者中较长的时间为准），则可认为该药物有效控制了发作。
此外，在诊断药物难治性癫痫时，还需综合评估药物的不良反应，以及发作对患者心理状态、日常生活、工作能力，特别是儿童患者生长发育等方面的影响。这些因素共同决定了是否真正符合药物难治性癫痫的诊断标准。
诊疗流程
详细询问病史
包括发作时的症状（如先兆、症状演变过程、发作频率、是否有诱因及其侧别和定位提示意义）、用药历史（药物种类、剂量、疗程、是否正确选择药物及患者服药依从性）、出生情况、家族史、热性惊厥史、外伤史、中枢神经系统感染史、生长发育情况、睡眠模式、情绪与性格特点、不良生活习惯（如熬夜、酗酒等）以及其他系统疾病的病史。
神经系统检查和其他系统体格检查
也是必要的，特别是详细的皮肤检查有助于诊断神经皮肤综合征，如结节性硬化症。
实验室检查
除癫痫诊断和鉴别诊断的常规化验检查，药物难治性癫痫，尤其是婴幼儿时期的药物难治性癫痫的病因学诊断还应包括遗传、代谢、免疫或炎症等方面的相关检测。
脑电图检查
脑电图检查是癫痫诊断、分类、鉴别诊断以及定位的重要工具。根据监测设备和技术的不同，脑电图的结果也会有所差异，推荐有条件的情况下使用长程视频脑电图监测，必要时进行发作期间的脑电监测。
影像学检查
首选高分辨率核磁共振成像（MRI），包括T1加权、T2加权、FLAIR序列，以及轴位、冠状位和海马区域的成像，必要时还需采用薄层扫描。
治疗
切除性外科手术
对于具有明确致痫灶且该区域不属于大脑重要功能区、手术风险较低的药物难治性癫痫患者，应尽早考虑进行切除手术。包括前颞叶海马切除术、致痫灶切除术、脑叶切除术、多脑叶切除术以及大脑半球切除术等。
如果患者家属暂时对手术治疗持保留态度，也应当积极进行长程视频脑电图监测和影像学检查，或者前往综合性的癫痫诊疗中心进行全面评估。
姑息性外科手术
包括胼胝体切开术和软膜下横切术，目的是通过中断癫痫放电的传播路径来减少发作频率并减轻发作强度。胼胝体切开术可以分为前三分之二部分切开和全段切开两种方式。
对于儿童患者中出现的“跌倒发作”以及严重影响孩子生长发育和智力发展的频繁全面性发作，可以采用全段胼胝体切开术进行治疗，以减少发作次数，并缓解由于频繁发作导致的运动、语言及智力发育迟缓问题。如果患儿存在位于非功能区的局部病变，应同时进行切除处理，这有助于提高整体治疗效果。软膜下横切术则主要适用于致痫灶位于大脑重要功能区，不适合进行切除手术的患者。
生酮饮食
生酮饮食是一种以高脂肪、低碳水化合物以及适量蛋白质和其它营养素为特点的特殊饮食配方，已被用于治疗儿童难治性癫痫数十年[2]。研究表明，这种疗法可以使大约38%到50%的患儿发作频率降低超过一半，显示出良好的控制效果。
神经调控
包括迷走神经电刺激（VNS）、脑深部电刺激（DBS）、脑皮质电刺激和经颅磁刺激等。VNS、DBS及脑皮质电刺激涉及将电极缠绕在迷走神经上或将电极植入大脑特定靶点区域（如丘脑前核、海马等），而脉冲发生器则植入胸部皮下，通过提供持续或响应性的微弱电脉冲来达到治疗癫痫的效果。
这些疗法的主要目标是减少癫痫发作次数并改善患者的生活质量。然而，由于目前这些技术的成本较高，在决定是否实施时需要仔细评估患者的潜在风险与收益比，确保为最适合的患者群体提供最有效的治疗方案。
皮质类固醇激素治疗
主要用于部分儿童药物药物难治性癫痫，如婴儿痉挛症，Landau-Kleffner综合征等。
进一步抗癫痫发作药治疗
包括应用新型抗癫痫发作药和尝试多药联合应用。近年来，新的抗癫痫发作药不断出现，有一些和传统抗癫痫发作药机制完全不同的药物投入市场，为难治性癫痫患者再次尝试药物治疗提供了可能。另外，手术、饮食疗法、神经调控等治疗失败的患者也应该再次尝试药物治疗的可能性。
药物难治性癫痫的诊疗流程如图1
图1
医生在为药物难治性癫痫患者选择治疗方案时，应综合考虑诊断结果、病因分析、预后评估、各种治疗方法的有效性、潜在风险、费用以及家属的治疗意愿等因素，进行全面权衡和风险收益评估，以确定最合适的治疗措施。如果某种治疗方法效果不理想，应在专业的癫痫诊疗中心对患者病情进行重新评估，探讨是否可以尝试其他适合的治疗方法。
因此，药物难治性癫痫患者的管理应当是一个动态过程，包括评估、治疗、随访、再次评估及调整治疗方案等环节，并在此过程中尽早获得家属的理解与配合。这种循环往复的管理模式有助于及时调整治疗策略，以期达到最佳的治疗效果。
参考文献
[1]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南:癫痫病分册(2023修订版).人民卫生出版社.2023.2
[2]唐颖莹,陆璐,周东.中国癫痫诊断治疗现状.癫痫杂志,2019,5(3):161-164.doi:10.7507/2096-0247.20190028
编辑|三顺
排版|三顺
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