帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)，是一种进展缓慢的神经系统退行性疾病，也是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经系统变性疾病[1]，严重影响中老年人的日常生活，给家庭和社会带来了沉重负担。PD的病理生理机制复杂，目前其病因尚不明确。
PD具有高患病率，高致残率、高治疗费、发病低龄化等特征。我国65岁以上人群患病率为1.7%，患病率随着年龄的增加而升高，男性稍高于女性。如今，我国逐渐步入老龄化社会，预计未来PD患者的数量将会是一个不容小觑的数字。
为了提高老年人的生活质量，减轻家庭和社会的负担，提前规避PD的危险因素以及早期预防对于PD的潜在患者有重要意义。
一、PD发病的影响因素
1、遗传因素遗传因素在PD治病中占重要地位。PD按遗传分型可分为家族性和散发性PD两种。随着近年新一代测序技术的进步，研究发现某些致病基因如LRRK2的多态性点位也显著增加散发性PD的发病风险。这表明散发性PD也共享这些基因位点所调控的相关分子通路。
因此，遗传因素不仅在家族性PD中起作用，也在散发性PD的发病中扮演重要角色。
（1）遗传性PD基因
常染色体显性遗传性PD：表现为每代均有发病，男女发病率相近，每个患者的临床症状相似。目前已确定的6个基因与此型PD连锁：SNCA基因是第一个被克隆的显性遗传性PD的致病基因，LRRK2基因是最常见的显性遗传性PD的致病基因，而VPS35、EIF4GI及CHCHD2基因是最近几年利用全外显子组测序克隆的3个新的显性遗传性PD致病基因。常染色体隐性遗传性PD：其基因性状是隐性的，即只有纯合子时才出现症状。
常染色体隐性遗传PD的患者的父母均为致病基因的携带者，故多见于近亲婚配者的子女。已确定3个基因（Parkin、PINK1、DJ-1）与常染色体隐性遗传PD连锁。
（2）散发性PD的遗传因素
随着新一代基因测序的进步，利用大规模的病例对照研究寻找散发性的PD成为可能。到目前为止，已经发现了许多散发性PD的相关位点，有些是危险因素，而有些也具有保护作用。比较重要的位点包括GBA、SNCA、MAPT、LRRKA及HLA。这些基因的多态性显著增加PD的发病风险，其中GBA的多态性会增加5倍以上的患病风险，是目前研究人员认为散发性PD最重要的危险因素。
（3）遗传性PD的临床表型及遗传研究的复杂性
由于不完全外显率、不同的外显度及拟表型，遗传性PD的临床表型及遗传学研究变得复杂化。另外，由于表达度的不同，同一家系中，有些患者症状非常轻微或表现为不同的症状。
2、生活习惯
（1）吸烟、饮酒
大量研究发现，吸烟和PD发病之间存在显著关联。与从不吸烟的人相比，曾经或现在吸烟的人群患PD的比值比（oddsratio，OR）为0.32～0.77，这提示吸烟是PD发病的保护因素。吸烟与PD发病风险呈负相关可能是由于尼古丁对神经的保护作用。
研究发现，曾饮酒人群的PD患病率低于未饮酒人群。有研究表明，经常饮用白酒可以降低PD的发病风险。也有研究发现，饮红酒或饮白酒与PD发病都不存在关联，而饮啤酒可以降低PD的发病风险。因此，饮酒对PD发病的影响尚存在争议。
（2）饮茶、咖啡
饮茶和PD患病风险呈负相关。研究发现，喝红茶可以降低PD发病或患病风险，而且喝红茶和PD患病风险存在剂量依赖性负相关。茶类不仅具有抗氧化特性，还可干预αS的聚集并调节细胞内特定信号转导途径，从而降低PD发生风险。
有研究发现，咖啡因的总摄入量，不管咖啡因的具体食物来源，与PD发病风险存在负相关，提示对PD发病起保护作用的是咖啡因，而不是其他成分。目前推测可能是通过咖啡因对腺苷A2受体的拮抗作用实现的[2]。
（3）饮食
饮食与PD可能存在一定的相关性。研究发现，摄入鱼肝油、多种维生素、烟酸的人群PD的患病率相对较低，而摄入大量动物脂肪、坚果及豆类的人群PD的患病率较高[2]。研究还发现，摄入大量牛奶和乳制品会增加PD发生风险，而且在男性中这一影响更为显著，并且存在一定剂量关系。
（4）体育锻炼
体育锻炼会降低PD发生风险，其可通过增加神经营养因子产生神经保护作用，或者增加血浆中尿酸含量降低PD风险。
3、环境因素
（1）农药（杀虫剂、除草剂）
农药（包括百草枯、鱼藤酮等）暴露会增加PD的发病风险。
（2）重金属
研究发现，神经变性疾病的发病与重金属锰、铅、铜、铁等的暴露有重要关系。接触重金属超过20年的人群会表现出一定的PD症状，长期接触重金属的人群PD的发病风险高于一般人。
（3）其他化学物质
研究发现，经常接触有机氯杀虫剂、塑料树脂、胶、环氧聚合树脂、油漆、汽油等化学物质均能增加2～8倍的PD发病风险。
4、创伤性脑外伤
研究证实，创伤性脑外伤会导致PD发病风险增加。脑外伤会导致小胶质细胞活化，激活炎症反应，增加氧自由基的释放；此外，脑外伤还会造成血脑屏障受损，使脑组织更容易受到毒性物质和炎症介质的侵害，进而造成PD风险增加。
5、其他合并疾病黑色素瘤与PD发病风险呈正相关，而且这种相关关系在浅颜色头发的人群中表现更为明显（PD发生风险从黑色、棕色到金色头发人群依次递增）。这表明不同种族的遗传易感性差异会影响PD的发病。关于代谢性疾病对PD发病的影响，研究证实糖尿病可增加PD发病风险。
此外，近几年有研究证实肠道菌群在PD的发病过程中可能起重要作用。PD患者运动症状出现前10年或更长时间往往先出现便秘等胃肠道症状，并在胃肠道内检测到α-突触核蛋白的异常沉积。这一病理性改变可通过迷走神经传入迁移至中枢神经系统导致PD的发生。
同时，自身免疫性疾病和感染性疾病（例如麻疹、中枢神经系统感染等）也可能增加PD的发生风险。
二、帕金森病的预防
由于当前世界人口老龄化导致PD患病率的增加及PD本身病程的不可逆性，针对PD形成有效的预防显得极为重要。目前还没有完全成熟的针对PD的预防措施，但通过对PD相关影响因素的研究，可以根据其发病的危险因素和保护性因素提出相应的有效预防措施，进而做到更好的预防PD的发生及延缓其病程进展。
虽然目前PD基因的研究取得了显著突破，目前LRRKA是最常见的PD显性遗传基因，Parkin是最常见的PD隐性遗传基因，而GBA是最常见的易感基因。但这些基因的携带者在PD人群中仅占少数，因此，在临床上是否进行基因检测目前还存在很大争议。基因检测对于阻止病情的发展没有帮助，但是基因的检测对于某些特殊治疗人群的判断、治疗的选择，以及对其家庭将来的计划会带来益处。
目前被认为是可能降低PD发生风险的干预措施有：
适量饮酒；
避免大量摄入动物脂肪、坚果、豆类，减少牛奶摄入等乳制品的摄入；
适量摄入茶类（红茶等）和咖啡因；
增加体育锻炼；
避免长期接触农药、重金属等其他化学物质。
近年来虽然对PD影响因素的研究取得了较大进展，但是目前部分的影响因素的研究结果存在争议，因此还需进一步研究。通过积极探寻与PD发病相关的影响因素，可以为PD的预防提供更可靠的措施，为尽早攻克PD这一严重危害人类健康的疾病奠定基础。
参考文献：
[1]宋亚南,郁金泰,谭兰.帕金森病的危险因素及其预防[J].中华行为医学与脑科学杂志,2019,28(2):5.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6554.2019.02.017.
[2]王丽娟,陈海波.帕金森病临床诊治新进展.人民卫生出版社.2022
编辑|麦麦
排版|麦麦
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