创伤性脑损伤（TBI）是一个主要的全球健康问题，也是创伤后发病率和死亡率的主要因素。颅外器官功能障碍是严重创伤后的常见现象，可能会对临床治疗和结果产生重大影响。颅外多器官功能障碍对受伤大脑的影响包括脑血流（CBF）减少、脑缺氧、代谢改变、酸中毒和出血，所有这些都可能导致继发性脑损伤和不良的临床结果。尽管多器官功能障碍对严重TBI的结果有影响，但与其他重症监护模式中的器官功能障碍相比，如脓毒症，它仍然是一个研究不足的话题。在这篇综述中，我们旨在（1）总结严重TBI后颅外多器官功能障碍的流行病学，（2）研究可能参与严重TBI后多器官功能障碍发展的相关机制，以及（3）讨论照顾这些复杂病人的临床管理策略。我们希望这能为医生和科学家提供一个框架，开始调查旨在保护严重创伤后的非神经系统的器官系统，这将最终减少继发性脑损伤并导致神经系统的改善。
传统上，对严重创伤后的颅外器官功能障碍的研究是以单个器官系统为基础的；然而，数据表明，创伤后的多系统器官功能障碍是常见的，并且可能与单个器官系统功能障碍具有相似的机制和病理生理学特征。我们认为，纠正与TBI相关的器官功能衰竭可能是改善临床结果的一个重要目标；然而，这一点尚未被证实。基于这些考虑，本节将首先考虑严重TBI后单个器官系统功能障碍的流行病学，随后讨论与严重TBI相关的多器官功能障碍。
循环功能障碍（休克和心功能障碍）已成为严重创伤后的一个日益公认的并发症。休克和心功能障碍具有临床意义，因为它们可以在受伤的大脑血管自动调节能力受损的情况下影响早期脑灌注。虽然严重创伤后的心功能障碍的流行病学最近才得到更好的理解，但循环性休克与严重创伤后病人的有害结果的关系早已得到承认。流行病学研究表明，早期低血压与严重创伤后的死亡率增加有很大关系，这表明受伤后早期维持收缩压（SBP）对保护受伤大脑的CBF可能很重要。早在1978年，Miller等人就证明早期低血压是严重创伤后死亡率上升的预测因素。从那时起，一些流行病学研究证实了这种关联；然而，低血压的定义从低至SBP小于80mmHg到高至SBP小于120mmHg不等。最近的研究完善了严重创伤性休克中优化结果的血压阈值，建议提高阈值和年龄依赖性。最新的《脑外伤基金会严重脑损伤管理指南》反映了这些新的见解，建议50至69岁的患者维持SBP大于等于100mmHg，15至49岁或大于70岁的患者SBP大于等于110mmHg。
随着现代便携式心脏成像技术的出现，在过去十年中，严重创伤后的心脏功能障碍得到了更彻底的评估。虽然应激性心肌病在急性脑损伤如蛛网膜下腔出血后已被充分认识（36%的患者受到影响），但TBI的流行病学并没有得到很好的证实。根据对创伤性脑损伤的有限研究，使用传统的超声心动图评估，其发病率高达22%，如果使用更敏感的左心室功能参数，如整体纵向应变，则发病率在10%至38%之间。据报道，心脏功能障碍在受伤严重程度较高的患者中更为常见，其血流动力学和组织学特征表明，交感神经的激活可能是根本原因。在严重创伤后，急性心脏功能障碍被认为是导致低血压、CBF和继发性脑损伤的原因。重要的是，虽然心脏功能障碍发生在受伤后的早期（当受伤的大脑对CBF减少最敏感时），但据观察，心脏功能在TBI后住院的第一周会有所改善。总之，早期心脏功能障碍和循环休克都是潜在的可调节因素，通过及时识别和目标导向的血流动力学管理，可以减少继发性脑损伤，改善严重TBI后的结果。不幸的是，目前和过去的严重TBI指南没有对治疗TBI相关的休克时评估心脏的状态进行评论，直到进一步的证据积累。
TBI伴随着一系列的肺功能障碍，大致上被归入ARDS的临床范畴。虽然急性脑损伤后ARDS的病理生理学特征已被描述了几十年，但缺乏前瞻性的临床试验来了解严重TBI人群的最佳管理。TBI临床定义的异质性，以及ARDS定义的不断发展，也大大阻碍了对这一问题的研究。来自回顾性研究的现有数据表明，TBI后ARDS的发生率大于20%，并且根据所使用的ARDS定义的不同而不同。TBI后发生ARDS的值得注意的风险因素包括：年龄、受伤严重程度和旨在诱发高血压的临床管理策略。严重TBI后ARDS的发展一直与不良的临床和功能结果有关。例如，对创伤性昏迷数据库的分析得出结论，创伤性脑损伤后肺部损伤的发展与死亡或持续植物状态的几率增加近三倍，与格拉斯哥昏迷量表无关；这些临床观察在最近的研究中得到了证实。
急性肾脏损伤（AKI）是包括TBI在内的多种危重疾病范式后的一种常见器官损伤。据报道，TBI后AKI的发生率在8%到14%之间。此外，AKI的发生一直与TBI后更差的临床和功能结果有关。TBI后AKI的病因包括TBI后交感神经激活导致的潜在儿茶酚胺过量，以及对TBI中高颅内压（ICP）的治疗，如使用高渗溶液，可以为有损伤风险的肾脏提供高氯负荷。最终，AKI会导致一些下游后果，包括酸中毒、严重的电解质紊乱和液体管理困难；这些后果为AKI提供了一个途径，导致严重脑损伤后的继发性脑损伤和患者的不良后果。
虽然文献中对严重创伤后的单个颅外器官功能障碍进行了评估，但考虑多器官功能障碍的发病率和临床影响的研究较少。研究多器官功能障碍的流行病学的一个主要问题是整个严重TBI文献中使用的定义的异质性。尽管之前的研究使用单个器官系统临床综合征的参数（如休克、ARDS、肺炎、脓毒症）来描述多器官功能障碍，但最近的研究使用了临床评分系统。即使在临床评分系统中，关于最佳系统（如丹佛评分、多器官功能障碍综合征评分、续贯器官衰竭评估[SOFA]评分）仍存在争议。尽管评分的确定存在差异，但所有评分在预测严重创伤性疾病患者的结果方面都有比较好的鉴别能力，其中SOFA评分在一般创伤人群中的敏感性和特异性特征之间达到了最平衡。在这些多种评分系统中，SOFA评分已成为描述一般危重病人器官功能障碍的广泛使用的评分系统，它现在已被纳入败血症脓毒症的全球定义中，而且它在研究包括严重创伤性脑损伤在内的多种神经系统损伤范式中的非神经系统器官功能障碍的研究中越来越受欢迎。
使用SOFA评分来描述TBI后的多器官功能障碍，计算出五个组成系统（心血管、呼吸、凝血、肾脏和肝脏）的综合评分。选择7分作为定义多器官功能障碍的切入点，观察到近40%的中度至重度TBI患者在住院的头10天内出现多器官功能障碍，心肺器官衰竭包括大多数器官功能障碍。在这个人群中，多器官功能障碍患者的住院死亡率增加。
单个器官功能障碍和多器官功能障碍的负担增加一直与TBI后更差的临床和功能结果有关，超过了单纯的神经损伤的严重程度。因此，了解多器官功能障碍的基本机制，制定预防措施，研究治疗进展，可能都是减少继发性脑损伤和改善严重创伤性疾病患者预后的可行途径。在下一节中，我们将讨论一些已知的严重TBI后多器官功能障碍的病理生理机制。
严重创伤后，一连串的自主神经和炎症介质被释放到血液循环中，导致广泛的器官影响和功能障碍，最终导致继发性脑损伤。自主神经功能紊乱已被认为是创伤后多器官功能障碍的病理生理学的核心。严重的创伤性休克导致中枢和外周自主神经张力的变化，并通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统而广泛释放儿茶酚胺。交感神经系统的激活导致对全身一系列器官系统的功能产生直接影响。此外，自主神经功能紊乱可能通过肾上腺素受体激活和刺激淋巴器官（如脾脏）的细胞因子释放而导致过度的系统性炎症；正如随后详细讨论的那样，系统性炎症可能进一步导致严重创伤后的二次脑损伤，超出了自主神经功能紊乱的影响。
尽管交感神经激活最初可能通过保护多个器官床的血流而起到保护作用（包括CBF，在脑自动调节功能受损的情况下），但这最终可能会变得不适应并导致最终器官功能障碍。交感神经激活的心肺效应包括全身血管收缩，心肌工作量和需氧量增加，以及肺血管压力的大量增加。交感神经激活的消化道影响可导致肠道微生物组的改变和粘膜萎缩，这可能会增加肠道的通透性并增加细菌转移到系统循环的风险。严重TBI后出现急性肾损伤，部分原因是交感神经激活，导致肾小球灌注减少。因此，自主神经功能紊乱可导致严重TBI后的广泛的非神经性器官损伤和功能障碍，在严重TBI后的适应性和适应不良的交感神经激活之间取得平衡是未来TBI后研究的一个重要目标。
严重TBI会诱发强烈的炎症反应，在局部受伤的神经组织内和全身表现出来。免疫反应部分是由原发损伤（钝性、穿透性或两者的结合）造成的神经元和胶质细胞死亡引起的。人类和动物数据的结合表明，对损伤的急性神经炎症反应包括血脑屏障的通透性增加，血源性巨噬细胞迁移到受伤的大脑，激活常驻的小胶质细胞，并最终释放炎症介质。
虽然历史上认为激活的常驻小胶质细胞具有促炎症亚型（M1）或抗炎症特征（M2），但新出现的数据表明，它们在脑损伤后的作用更加复杂和细微。虽然是为了保护，但如果不适当地调节炎症反应的程度、位置和持续时间，最终可能被证明是有害的。例如，激活的中性粒细胞渗入肺部可能使肺部更容易受到机械通气的机械压力，导致肺部受到双重打击。免疫激活可能是持久的，有证据表明，小胶质细胞的变化可能持续存在。有证据表明，小胶质细胞的变化可能在最初的损伤之后持续多年。严重的创伤性休克导致炎症介质和细胞因子的水平变化，如白细胞介素。在许多情况下，如IL-6，其水平与损伤的严重程度之间似乎存在着关联。这是特别重要的，因为有证据表明，IL-6、IL-8和IL-10的水平升高与TBI后的多系统器官功能障碍有关，超过了单纯的损伤严重性特征。因此，利用神经炎症的保护性，同时限制炎症反应的有害的局部和全身后果，是严重TBI的一个重要研究重点。
凝血途径的不适应性激活也可能导致严重TBI后的持续器官功能紊乱，而且与不良后果密切相关。凝血病通常涉及患者和损伤因素之间复杂的动态相互作用，导致大量组织因子释放、适应不良的蛋白C反应和高纤维蛋白溶解。TBI后急性凝血病的发生率在文献中差异很大（10%-90%）；然而，荟萃分析表明，大约三分之一的TBI患者出现凝血病，损伤严重程度是一个主要风险因素。研究之间的异质性和不同的凝血病定义使得对创伤后急性凝血病的流行病学研究更加复杂。例如，在Epstein等人进行的一项荟萃分析中，大于19个拟议的急性凝血病定义，使用了23个不同的凝血值，被审查的文献中使用。最终，适应不良的凝血病是弥散性血管内凝血综合征的一种表现，并导致出血、微血栓形成以及缺血性和出血性病因引起的继发性脑损伤。这与观察到的急性凝血病与创伤性脑损伤患者的不良后果相一致，包括死亡率增加、机械通气时间延长和更大的功能障碍。
图1总结了相关机制和临床后果。尽管在其他神经系统和重症监护的损伤范式中，其他机制也被认为是导致颅外器官功能障碍的原因，但在严重创伤性脑损伤中的人类数据很少。例如，线粒体功能障碍是脓毒症中多器官功能障碍的一个相关机制，而且研究越来越多。此外，遗传变异性可能有助于器官功能障碍，并已在其他脑损伤范例中得到研究（例如，肾上腺素受体多态性，蛛网膜下腔出血的心脏功能障碍）。为了更细致地了解这些机制如何导致严重TBI后的多器官功能障碍，有必要进一步研究。
严重TBI的广泛系统效应使得有必要进行多器官系统管理，以减少继发性脑损伤。虽然最初的管理是围绕着大脑的特定目标，但预防和管理颅外器官功能障碍是临床上的优先事项。与严重脓毒症需要考虑多个器官系统类似，严重创伤性脑损伤的管理需要平衡优化通常相互竞争的管理策略。由于严重脓毒症的管理从源头控制开始，以防止初始损伤的进一步传播，严重创伤性脑损伤的管理从试图通过去除肿块病变和降低ICP来控制正在发生的脑损伤开始。维持足够的CBF对于防止继发性神经损伤和促进功能恢复是最重要的，当脑血管自动调节因创伤而改变时尤其重要。CBF在临床上很少以连续的方式直接测量；因此，脑灌注压（CPP）或平均动脉压-ICP被用作适当血流量的替代指标。现有的最佳证据和当代指南建议成人的CPP保持在60至70mmHg之间。
严重TBI后处理呼吸衰竭的最佳策略仍未确定。尽管有大量的研究工作，但最佳的通气策略或氧合目标仍不清楚。两个特别关注的领域是如何在ICP升高的情况下安全地应用呼气末正压（PEEP），以及如何用机械通气来增加受损大脑的氧合。一般来说，中等水平的PEEP可以安全地使用，而没有增加ICP的重大风险；然而，当ICP监测到位时，它可以被优化滴定。此外，通过优化机械呼吸机设置来增加脑氧合的方案已经在严重创伤性脑损伤第二阶段（BOOST-2）的研究中得到检验，目前正在进行的严重创伤性脑损伤第三阶段（BOOST-3）的脑氧合研究中进一步研究。严重TBI后的呼吸衰竭令人感兴趣，因为许多常用的严重呼吸衰竭的管理策略与TBI管理不一致。例如，在颅脑神经外科手术后，如果大脑穹窿功能不全或多个颅内监视器，俯卧位在后勤上是困难的，并且有潜在的危险。允许性高碳酸血症及其相关的脑血管扩张可导致难治性颅内高压。因此，建议PaCO2保持在35至40mmHg之间。尽管对正常值的精确可接受下限存在争议，但预防性过度换气管理ICP是不可取的（在缺乏颈静脉血氧饱和度等先进监测技术的情况下），因为它会降低CBF并导致缺血。
TBI后的氧气管理是一个正在研究的领域，试验评估高压氧或以脑组织氧张力为指导的管理策略是否有益。有关氧气管理的问题延伸到PaO2目标和通过手术放置脑组织氧气监测器测量脑组织内氧气含量的效用。使用脑组织内氧含量的管理模式可能会导致给氧，尽管可能被认为是可接受的PaO2目标，并担心可能出现肺部氧中毒。此外，应该达到的最低PaO2值仍不清楚；尽管研究表明目标值为大于90mmHg，但数据有限。机械通气的模式以及哪些因素对ICP影响最大的问题还没有得到充分的研究；然而，现有的数据表明，PEEP可以安全地应用，而ICP没有明显的变化。在严重创伤性脑损伤的情况下，使用肺保护性通气和呼吸机衰竭抢救策略来管理呼吸衰竭，给医生带来了一些独特的挑战，是一个重要的研究重点。
维持血压可以使血管自动调节功能受损的大脑获得足够的CPP。目前的指南建议50至69岁的病人的最低SBP为100mmHg，或15至49岁或大于70岁的病人的最低SBP为110mmHg，该指南来自于之前讨论的几项流行病学研究，包括早期数据表明，成人病人的单次低血压定义为SBP小于90mmHg，死亡率显著增加。当出现低血压时，应该增加血压的特定血管收缩剂策略是一个相对未探索的领域，需要进一步研究。凝血功能的管理也是一个有争议的领域。
尽管根据已公布的CRASH-3试验，在受伤后3小时内使用氨甲环酸与减少头部受伤相关的死亡率有关，但在使用去氨加压素或血小板（除对特定的实验室异常或基线药理制剂的反应外）后的临床结果数据不一。处理脑水肿的一个基石是使用高渗和高渗药物。选择适当的药剂必须考虑到基线血清钠和渗透压的类型、血流动力学和可用的静脉通路。还必须考虑病人的肾功能，因为利尿剂（例如，甘露醇）对少尿或无尿的病人的疗效会比较差。
严重TBI的多系统管理依赖于初级损伤管理和支持性重症治疗的基础。这包括在这一脆弱人群中适当使用胃和静脉血栓栓塞预防措施，并在控制血糖的情况下尽早恢复营养。镇静和镇痛的管理可能是一个挑战，因为通常难治性颅内高压会阻碍自主觉醒试验，而自主觉醒试验已成为ICU治疗的主要内容。严重TBI引起的器官衰竭继发于其他病因的循证实践的最佳方法仍然存在重大问题。表1总结了严重TBI后非神经器官系统功能障碍的目标和管理策略。
严重TBI导致颅外器官系统的显著功能障碍，从而导致继发性脑损伤和不良的临床结果。虽然目前的证据指出自主神经功能障碍和系统性炎症是严重TBI后多器官功能障碍的主要致病机制，但它仍然是一个研究不足的领域。未来的研究应着重于了解潜在的机制，改善对多器官功能障碍的预测和预防，并进行临床试验以确定病人管理的最佳策略。对严重TBI后多器官功能障碍的最佳预防和治疗有可能改善全世界TBI的临床结果。
以上文章来源于斌哥话重症
