卵巢癌是严重威胁女性健康的肿瘤，包括上皮性卵巢癌、恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，其中上皮性卵巢癌占70%，病理诊断中高级别浆液性癌占比70%。临床上，70%的初诊卵巢癌患者，诊断时即为晚期（Ⅲ-Ⅳ期），70%晚期患者在一线治疗后2-3年内复发，中位生存只有16个月左右，因此，卵巢癌“难早诊、高复发”。长期以来，卵巢癌的标准治疗方案是“手术+化疗”，但5年生存率连续多年无显著提高，这对卵巢癌诊疗提出挑战。
近年来，靶向药物的研发丰富了卵巢癌治疗方案，改善了患者的生存预后。尤其是PARPi为卵巢癌治疗取得革命性进展，目前已经成为卵巢癌靶向治疗的“基石”，被推荐应用于初始治疗后的1线维持治疗、复发后的2线维持治疗、3线及后线治疗等多个阶段，打破卵巢癌的传统治疗模式，转变为“手术+化疗+维持治疗”的治疗模式。
新诊断卵巢癌患者完成初始治疗后达到临床CR/PR者，常规推荐PARPi一线维持治疗。2022NCCN指南推荐：初始治疗后的Ⅱ-Ⅳ期患者，根据既往是否使用过贝伐和生物标记物分层，选择相应的一线维持治疗方案。国内三大指南均推荐(2022中华医学会妇科肿瘤学分会卵巢癌PARPi临床应用指南-见下表、2021CSCO卵巢癌诊疗指南、2022CGCS中国卵巢上皮性癌维持治疗指南)：PARPi一线维持治疗用于全人群。
2022中华医学会妇科肿瘤学分会卵巢癌PARPi临床应用指南推荐
SOLO-1研究是针对奥拉帕利应用于BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌患者的一线维持治疗的Ⅲ期临床随机对照试验。2018年ESMO公布全球数据，中位随访时间为41个月，与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者疾病进展或死亡风险下降70%，2020年ESMO公布更新的随访5年数据显示，与安慰剂组相比，奥拉帕利组疾病进展或死亡风险降低67%，两次数据基本一致，即接受奥拉帕利维持治疗患者的PFS持续获益。且研究还为奥拉帕利一线维持治疗用于BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌提供了具有临床意义的OS获益。
PRIME研究是尼拉帕利在中国新诊断晚期卵巢癌患者中开展的多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。研究再次力证，尼拉帕利一线维持治疗可使全人群获益，与安慰剂组对比，尼拉帕利组整体人群的中位PFS时间分别为24.8个月，比安慰剂组延长16.5个月，疾病进展或死亡风险降低55%，亚组分析显示，无论gBRCA突变状态如何，尼拉帕利一线维持治疗PFS均有获益，gBRCA突变组疾病进展或死亡风险降低60%，非gBRCA突变组降低52%，且HRD和HRp患者均能从尼拉帕利一线维持治疗中获益，HRD者疾病进展或死亡风险降低52%，HRp者降低59%。
此外，2022年ASCO最新数据显示，在CR亚组中，尼拉帕利组的中位PFS为29.4个月，显著长于安慰剂组的8.3个月，在PR亚组中，尼拉帕利组的中位PFS为19.3个月，显著长于安慰剂组的8.3个月，因此，无论患者一线含铂化疗后是否达到CR或PR，与安慰剂相比，尼拉帕利均显著延长PFS时间。
ATHENA-MONO研究是评价芦卡帕利单药用于卵巢癌一线含铂化疗应答后的维持治疗的疗效和安全性的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。研究结果表明，无论BRCA或HRD状态如何，与安慰剂相比，芦卡帕利维持治疗显著改善了新诊断晚期卵巢癌患者的PFS，降低了疾病进展或死亡风险，因此，芦卡帕利单药用于一线维持治疗是有效的，可使全人群获益。此外，转换维持亚组分析提示在化疗阶段使用贝伐单抗，后续PARPi转换维持并不影响患者的PFS。
PAOLA-1研究是一项Ⅲ期临床随机对照试验，针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期EOC患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。研究显示，从mPFS角度分析，在贝伐珠单抗维持治疗的基础上加用奥拉帕利可使BRCA突变和BRCA野生型/HRD阳性患者获益，但对BRCA野生型/HRD阴性（双阴性）患者没有额外获益；从OS角度分析，在贝伐珠单抗维持治疗的基础上加用奥拉帕利可使BRCA突变患者显著获益，BRCA野生型/HRD阳性患者可观察到获益趋势，而HRD阴性的患者没有获益。
OVARIO研究是一项评估尼拉帕利联合贝伐珠单抗用于新诊断晚期卵巢癌患者维持治疗的Ⅱ期单臂临床研究，主要针对高复发人群。所谓高复发人群包括术前接受NACT的患者（63%）和初始治疗PR的患者（42%）。研究为高复发人群选择尼拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗提供了新的依据，研究显示，整体人群18个月的PFS率为62%，不同biomarker状态下均显示疗效，而中位随访时间28.7个月，整体人群中位PFS时间为19.6个月，BRCA突变、BRCA野生型/HRD阳性、HRD阴性、HRD未知人群分别为NR、28.3个月、14.2个月和12.1个月，显示不同biomarker状态下疗效有所差异。该研究初步表明尼拉帕利联合贝伐珠单抗应用于一线维持治疗可以获益。
目前PARPi维持治疗已经成为铂敏感复发卵巢癌的标准治疗方案，2022NCCN指南推荐：对于之前没有使用PARPi使用史的PSR患者，化疗后达CR/PR推荐PARPi维持，不区分PARPi制剂种类。
2022年CGCS中国卵巢上皮性癌维持治疗指南推荐
NORA研究是对中国铂敏感复发卵巢癌患者开展的采用尼拉帕利个体化起始剂量进行维持治疗的Ⅲ期随机对照研究。该研究表明采用尼拉帕利个体化起始剂量可为不同BRCA状态的中国铂敏感复发患者带来生存获益，提出200mg起始剂量更加适合中国卵巢癌患者，应被视为卵巢癌维持治疗的标准临床实践。在NORA研究中，不论为何化疗反应状态、前次含铂化疗后6～12个月或大于等于12个月疾病进展，在gBRCA突变和非gBRCA突变者中，接受尼拉帕利维持治疗的铂敏感复发患者均能改善PFS，使患者疾病进展或死亡风险降低68%。
另外，无论是否接受二次肿瘤细胞减灭术，尼拉帕利维持治疗均可改善患者PFS。NORA研究和NOVA研究分别从国内和国际数据共同验证了尼拉帕利的疗效，肯定尼拉帕利维持治疗可使PSR患者PFS获益，并显著降低患者的疾病进展或死亡风险，且无论BRCA状态如何。
OPINION研究是针对非gBRCA突变的铂敏感复发患者的单臂、Ⅲb期研究。主要分析显示，奥拉帕利维持治疗整体人群的中位PFS时间为9.2个月。亚组分析显示，奥拉帕利维持治疗在不同亚组中位PFS有所差异，主要为sBRCA突变组大于HRD阳性（包括sBRCA突变）组大于HRD阳性（除外sBRCA突变）组大于HRD阴性组疗效有所差异。而从OS角度来分析，非gBRCAm患者的OS结果一致，但HRD阳性患者的OS有延长趋势。
目前，PARPi已经广泛应用于卵巢癌的全程管理，尤其是一线维持治疗和二线维持治疗，然而，随着PARPi临床实践增多，PARPi进展成为不得不面对的问题，能否在PARPi进展后再次使用PARPi也成为临床日益关注的问题。
2021年ESMO公布了Ⅲb期OReO/ENGOTOv-38临床试验（既往接受过PARPi治疗的卵巢癌患者再次应用奥拉帕利维持治疗）的研究结果。研究设计如下图。
研究结果显示，无论是在BRCAm队列中，还是在非BRCAm队列中都可观察到奥拉帕利具有统计学意义的PFS获益，与安慰剂对比，BRCAm患者的PFS延长1.5个月(4.3个月vs.2.8个月)，非BRCAm患者的PFS延长2.5个月(5.3个月vs.2.8个月)。除此之外，该研究探索性分析结果显示，在非BRCAm队列中，HRD阳性和HRD阴性患者的PFS相似(5.3个月vs.5.4个月)，总体非BRCAm队列的PFS延长2.5个月。RCAm和BRCAwt再次维持的疗效是否有差异的问题，目前无法得出明确结论。
总之，研究认为，BRCAm及BRCAwt卵巢癌患者在前线维持治疗有效的情况下，再次维持治疗，与安慰剂先比，依然可以取得明显获益。从OReO研究入组标准看，需要严格筛选人群，对前期PARPi暴露时间做了严格规定，说明前期PARPi疗效比较好的患者，仍然可再次维持治疗。前线维持有效的定义为：一线维持治疗时间BRCAm大于等于18个月，BRCAwt大于等于12个月，PSR维持治疗时间BRCA大于等于12个月，BRCAwt大于等于6个月。
随着对表皮生长因子抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、免疫抑制剂、免疫激动剂等新靶点药物的研发，未来，PARPi/抗血管生成药物联合新靶点药物或将为卵巢癌治疗带来更多希望。
随着卵巢癌维持治疗的深入研究和临床应用，已经形成以患者为中心的“手术+化疗+维持治疗”的新治疗模式。国内外指南均推荐，初诊卵巢癌/PSR患者含铂化疗达CR/PR后，选择合适的PARPi进行一线/二线维持治疗，能够给患者带来更多的生存获益。
王晓红副院长
主任医师，山东第一医科大学硕士研究生导师，第13届中国医师奖获得者，首届赢牟卫生领军人才，市级劳动模范，济南市卫计系统巾帼建功标兵，济南市优秀科技工作者。从事临床和妇女保健工作30年，不忘初心，敬业奉献，坚守“以患者为中心”的工作理念。
学术兼职：山东省医师协会妇科微创医师分会副主任委员
山东省医师协会妇科腹腔镜医师分会副主任委员
山东省妇幼保健协会妇产科专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会妇科肿瘤分会化疗和临床试验研究学组副主委
山东省疼痛医学会妇产科分会副主任委员
济南医学会妇科内镜专业委员会主任委员
济南市内窥镜（妇科）质控中心主任
山东省妇科质量控制中心委员
山东省医学会妇产科分会委员
山东省医师协会妇科腹腔镜医师分会常委
山东省医师协会宫腔镜医师分会常委
山东省医师协会妇产科分会委员
声明：凡署名原创的文章版权属【妇产医典】和专家本人所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自【妇产医典】”
