既往子宫内膜癌的分型主要是采用BoKhman分型，该分型根据子宫内膜癌与雌激素的关系、组织病理学、流行病学特征等因素，将子宫内膜癌分成雌激素依赖型（I型）和非雌激素依赖型（II型）。但这种传统分型未考虑肿瘤异质性的问题，对亚型之间的分类不准确。2020年WHO新的分型将子宫内膜癌分为子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、未分化和去分化癌、混合性癌、其他子宫内膜癌、以及癌肉瘤，但这样的分型在临床中对一些高危因素的识别仍不是十分完善。
近年来，随着精准医学的发展，美国TCGA项目提出了关于子宫内膜癌的TCGA分型。2020年NCCN指南中对TCGA分型进行了推荐，随后WHO修订病理分型时也引入了TCGA分型的概念。TCGA分型将子宫内膜癌分成4类，POLE突变型、dMMR/MSI-H亚型、P53突变型和低拷贝数型，其中，预后最好的是POLE突变型，其次是低拷贝数型，第三是dMMR/MSI-H亚型，最后是P53突变型。
TCGA分型的目的主要是为了识别出对预后有影响的高危因素，同时对子宫内膜癌进行精准治疗。尽管与其他女性恶性肿瘤相比，子宫内膜癌的预后较好，但实际上每年子宫内膜癌的死亡率都在以1.9%的比例缓慢上升，这就要求临床医生在诊疗时应尽可能识别出可能会导致预后不良的高危因素。
从2020年到现在，临床医生对于TCGA分型已经有了较高的知晓度，但是该分型在临床上怎么用，什么时候用，除了TCGA分型之外，在提倡精准治疗的当下还有没有其他分子检测可以用于指导子宫内膜癌的治疗和评估？2022年11月份SGO发表了子宫内膜癌分子检测临床实践的声明，旨在指导子宫内膜癌分子信息的适当检测、解释和应用。声明中的推荐不仅限于TCGA分型，还提出了其他可能会影响预后的生物标志物的临床应用。
在检测方面，首先是免疫组化，免疫组化是临床中简易便捷的一种检测手段，通过免疫组化可以识别出患者是否存在dMMR、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。除此之外，免疫组化还可用于评估P53和HER-2过表达。众所周知，P53突变型是子宫内膜癌中预后较差的一类，而HER-2过表达在高级别浆液性癌中十分常见，通过免疫组化检测出P53和HER-2过表达，并给予针对性的治疗，对于改善预后有所助益。
第二个是NGS和PCR技术。NGS可用于检测MSI-H和POLE突变。第三个是甲基化的PCR检测，如果子宫内膜癌患者没有dMMR，但有MLH-1缺失，多数都是甲基化导致。
在生物标志物方面，SGO实践声明中提出了BeyondTCGA的概念，认为ER/PR、HER-2、PD-L1、PI3K/AKT/mTOR通路、TMB、ARID1A、CTNNB1、L1CAM可以在预测预后和治疗反应方面发挥不同的作用。建议对所有子宫内膜癌的患者，进行TCGA分型或分子检测。
从疾病的预后上来说，分子检测对子宫内膜癌预后不清晰的患者以及需要保留生育功能的患者非常重要。
今年六月，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布了子宫内膜癌的诊断，治疗和随访指南。手术是子宫内膜癌主要的治疗方式，指南中推荐，全子宫及双侧输卵管卵巢切除术是早期子宫内膜癌的标准手术方式。
对低/中危子宫内膜癌（例如IA期G1-3和IB期G1-2），前哨淋巴结活检可用于手术分期；无肌层浸润者不需行前哨淋巴结活检。
对中-高/高危患者，应进行淋巴结分期；前哨淋巴结活检是系统性淋巴结切除术的可替代方案，用于I-II期中-高风险/高风险的手术分期。
对不良组织学类型的子宫内膜癌（子宫内膜浆液性癌和子宫癌肉瘤）应行全面手术分期，包括大网膜切除术、腹膜活检和系统淋巴结切除术。
子宫内膜癌术后的辅助治疗一直是医患双方都较为关注的一个问题。术后辅助治疗需结合组织学类型、肌层浸润程度、脉管内瘤栓数量、淋巴结是否阳性、L1CAM是否过表达等。ESMO指南将子宫内膜癌的术后辅助治疗推荐分为四类：低危、中危、中高危、高危。
低危组：对于IA期G1-2的子宫内膜样癌（dMMR和NSMP型），且无或局灶性LVSI的患者，不推荐行辅助治疗。对于I-II期POLE突变型的子宫内膜癌，不推荐行辅助治疗。
中危组：对于IA期G3子宫内膜样癌（dMMR和NSMP型），且无或局灶性LVSI的患者，推荐辅助阴道近距离放疗以减少阴道复发。特别是年龄小于60岁的患者，在充分知情和接受密切随访情况下，可考虑省略阴道近距离放疗。
中-高危组包括：IA和IB期伴广泛LVSI；IB期G3；II期G1伴广泛LVSI、II期G2-3（dMMR和NSMP型）的患者。推荐盆腔外照射放疗。如果是低分化癌，可以考虑盆腔外照射同步和/或序贯化疗，特别是对于G3和/或伴有弥漫LVSI。
高危组：对于P53突变型、所有不良组织学类型、III期-IV期的子宫内膜癌，推荐盆腔外照射放疗加辅助化疗。可以采用序贯放化疗。单纯化疗可作为替代方案。
总的来说，在治疗方面，通过指南的不断规范，对热点问题给出明确的指引，结合分子分型识别高危因素，子宫内膜癌的治疗已经迈入了精准治疗时代。
2022年子宫内膜癌治疗方面的进展主要集中在药物治疗方面。首先是免疫治疗，PD-1对于dMMR/MHI-H亚型和POLE突变型子宫内膜癌有着非常好的疗效，这部分患者占子宫内膜癌总体的36%，这意味着超过1/3的患者对免疫治疗应答。
KEYNOTE-158研究开启了PD-1/L1免疫检查点抑制剂在dMMR/MHI-H实体瘤中的应用。2021年KEYNOTE-158研究在ESMO会议上公布了D和K两个队列的数据，结论显示，在dMMR/MHI-H的肿瘤患者中，无论肿瘤类型，帕博利珠单抗都显示出持续的抗肿瘤活性。
因此，2022年美国FDA批准了帕博利珠单抗单药用于dMMR/MHI-H晚期子宫内膜癌的治疗。NCNN指南也在2022V1版中将帕博利珠单抗单药治疗调整为dMMR/MHI-H晚期子宫内膜癌的首选治疗。
在2022年ESMO会议上，KEYNOTE-158研究更新了在dMMR/MSI-H子宫内膜癌中的长期随访数据，四年的持续缓解率达到了66%，中位PFS和OS分别为13.1个月和65.4个月。
GARNET研究也是子宫内膜癌研究中备受关注的一个研究，其原因在于，KEYNOTE-158研究是针对所有dMMR/MSI-H晚期实体瘤，其中包含子宫内膜癌患者，而GARNET研究则是完全针对dMMR/MHI-H晚期子宫内膜癌患者开展的研究。
2022年ASCO会议上GARNET研究更新的数据显示，Dostarlimab用于dMMR/MHI-H晚期子宫内膜癌ORR达到了45.5%，DCR为60.1%，中位持续缓解时间没有达到终点。随后，ESMO会议又进一步报道了GARNET研究的最新数据，dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者24个月持续缓解率为83.7%，36个月的PFS率为40.1%，36个月的OS率为58.4%。
通过以上研究的数据可以看出，以生物标志物为导向的免疫治疗单药在复发/转移性子宫内膜癌的治疗中有较好的疗效，并且可以作为治疗的首选。但在子宫内膜癌中，大多数患者并没有dMMR/MSI-H，对此，双药联合疗法有助于覆盖更多的患者人群。
当前最热的双药联合疗法就是免疫治疗联合靶向治疗的组合，即由免疫治疗药物帕博利珠单抗联合靶向治疗药物仑伐替尼的治疗方案。2019年，基于KEYNOTE-146研究，美国FDA加速批准“可乐疗法”用于治疗non-MSI-H或pMMR的晚期子宫内膜癌患者。2021年，基于KEYNOTE-775研究，FDA完全批准“可乐疗法”用于该适应证。
在2022年ESMO会议上，KEYNOTE775研究更新了疗效和安全性的数据，研究组的中位随访时间为18.7个月，对照组为12.2个月；降低疾病进展或死亡风险30%。全人群中，研究组与对照组的中位OS分别为18.7个月和11.9个月，降低疾病进展或死亡风险35%；在pMMR的患者中，研究组与对照组的中位PFS分别是6.7个月和3.8个月，降低疾病进展风险40%；全人群中，研究组与对照组的PFS分别是7.3个月和3.8个月，降低疾病进展风险44%。
“可乐疗法”中的仑伐替尼是小分子的靶向药，在双药联合治疗的组合中能否将小分子靶向药换成大分子靶向药？2022年IGCS会议上，一项Ⅱ期多中心临床研究对此给予了解答，该研究使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的双药方案治疗复发性子宫内膜癌。研究结果显示，总人群的ORR为30%，pMMR人群的ORR也达到了33%，中位缓解持续时间为15个月，中位PFS为7.87个月。
上述研究均为免疫联合靶向的双药方案。2022年ASCO会议上还报道了抗血管生成＋抗PD-L1＋PARP抑制剂的三药方案用于经过1-2线治疗的复发或进展性子宫内膜癌患者的疗效和安全性。研究显示，ORR达到了42%，全人群疾病持续缓解时间是5.8个月，dMMR是4.2个月，pMMR是9.8个月。
无论是免疫治疗单药还是免疫治疗联合靶向治疗双药或三药都在复发/转移子宫内膜癌的治疗中显示出了良好的疗效，但这些治疗方法都是用于复发/转移子宫内膜癌的二线/后线治疗，那么好的治疗方法能否前移至一线，让患者更早获益？目前已有多个临床试验正在开展中，并且中国多家医院都作为试验的分中心参与其中，期待未来这些试验结果的公布可以为子宫内膜癌的治疗提供更多新的治疗策略。
在内分泌治疗方面，对于ER/PR阳性的复发/转移晚期子宫内膜癌，指南通常推荐来曲唑治疗，但来曲唑存在耐药问题。2022年SGO会议上报道了一项来曲唑联合阿贝西利治疗复发性ER阳性子宫内膜癌的研究，阿贝西利是CDK4/6抑制剂，其能够克服来曲唑的耐药问题。研究结果显示，30名入组患者中，有9名获得缓解，客观缓解率为30%，中位无进展生存期是9.1个月，6个月时的无进展生存率是55.6%，中位缓解持续时间是7.4个月。
在靶向治疗方面，2022年IGCS会议上报道了国内复旦大学附属肿瘤医院的一个研究，该研究使用尼拉帕利联合安罗替尼治疗复发性或转移性子宫内膜癌，研究结果显示，ORR为66.7%，6个月的PFS率达到了62.3%。
其他药物治疗进展还包括2022年SGO会议上关于赛利尼索的报道。塞利尼索是一种口服选择性输出蛋白1（XPO1）抑制剂，SGO会议报道的3期ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO研究使用了塞利尼索作为复发或转移性子宫内膜癌一线化疗后的维持治疗。研究结果显示，塞利尼索组的中位PFS较安慰剂组显著延长1.9个月（5.7vs3.8个月），降低疾病进展风险30%。
纵观2022年妇科肿瘤领域重要的国际会议以及子宫内膜癌相关文献，我们对2022年子宫内膜癌的治疗进展进行了全面回顾，希望这样的回顾对推动国内子宫内膜癌的规范化治疗，改善患者的预后，能够起到积极的推动作用。
第一，子宫内膜癌的分子检测对子宫内膜癌的治疗来说非常重要。既往大家认为恶性程度高的妇科肿瘤才需要做分子检测，但随着特异性的靶向治疗药物越来越多，子宫内膜癌的分子检测应推广至全人群。第二，子宫内膜癌的分子检测不局限于TCGA分型，临床应重视SGO实践声明中提出的生物标志物和分子检测方法。第三，在子宫内膜癌的治疗中，应保持充分的敏感性，注意高危因素的识别，患者的预后能否得到改善就在于临床对于高危因素的识别和治疗。第四，子宫内膜癌的治疗是biomarker-directed，对于靶向药物在子宫内膜癌治疗中的应用，首先临床应积极地使用这些新的药物，其次，应积极探索后线治疗药物能否进一步前移至一线使用。以上都是未来子宫内膜癌治疗需要努力的方向。
专家简介：潘凌亚教授
北京协和医院妇科肿瘤中心
主任医师、教授、博士生导师
中国优生优育协会妇科肿瘤防治专业委员会副主任委员
中国医师协会妇产科分会委员
中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会委员
《基础医学与临床》杂志副主编
《英国医学杂志中文版》编委
《美国妇产科杂志中文版》编委
《JCO》中文版妇科肿瘤专刊编委
《国家自然科学基金委员会通讯评审专家
国家教育部学位中心通讯评审专家
中国医师协会妇产科分会第八届“妇产科好医生-林巧稚杯”获得者
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