额颞叶痴呆的发病机制尚无定论。
额颞叶痴呆可能是因为脑细胞内异常蛋白质沉积导致，多发生在大脑额叶和颞叶中。这些区域对于控制语言、行为以及计划和组织能力非常重要，所以表现出对应症状。
但蛋白质异常沉积的原因可能与基因有关，约有40-50%的额颞叶痴呆患者有明显的家族聚集性。常见的有微管相关蛋白Tau蛋白(MAPT）基因和颗粒蛋白（GRN）基因突变，9号染色体开放阅读框72（C9orf72）的六核苷酸重复扩增。基因改变导致关键蛋白结构或数量改变。
