子宫内膜癌的发病率在全球范围内持续增长，其中大约10%~15%的患者就诊时已是晚期，而这些患者的5年生存率仅有17%。对于晚期或复发的子宫内膜癌，目前全球范围内尚没有被广泛接受的标准治疗方案。
仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多条影响血管生成和细胞增殖的重要通路，包括血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）及原癌基因RET和KIT。仑伐替尼作为复发性子宫内膜癌的二线治疗效果有限，客观缓解率仅有约14.3%（95%CI，8.8~21.4）。前期研究表明，包括帕博利珠单抗在内的检查点抑制剂对于有微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的患者有良好的抗肿瘤效果。然而，子宫内膜癌患者中仅有16%~31%为MSI-H或dMMR。
1b/2期临床试验（111–KEYNOTE-146）提示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗对于既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌患者有良好效果，且通过支持性治疗和剂量调整可控制高级别不良事件，停药概率相对较低[1]。
研究者开展了一项多中心、大样本、3期临床试验（Study309–KEYNOTE-775），进一步证实了在前期研究中所发现的结果。该试验在至少经过一种铂类化疗后肿瘤发生进展的晚期子宫内膜癌患者中，比较了仑伐替尼联合帕博利珠单抗和化疗的有效性和安全性。试验结果于2022年1月19日在线发表于《新英格兰医学杂志》[2]。
试验方法
入组患者年龄大于18岁，患有晚期或复发子宫内膜癌；病理类型不限，但肉瘤和癌肉瘤被排除在外；患者在肿瘤进展前应至少接受过一种铂类化疗方案，但必须从未接受过血管内皮生长因子（VEGF）或者程序性死亡受体-1（PD-1）靶向治疗。患者以1:1的比例随机分成两组：一组接受仑伐替尼(20mg，口服，每日一次)联合帕博利珠单抗(200mg，静脉注射，每3周一次)；另一组接受医生选择的化疗方案(阿霉素60mg/m2，静脉注射，每3周一次；或紫杉醇80mg/m2，每周静脉注射，3周用药期和1周休药期交替)。
主要终点为无进展生存期和总生存期。次要终点包括客观缓解率、安全性与副作用、健康相关生活质量以及仑伐替尼的暴露-安全关系。研究者对于基因错配修复功能正常患者(pMMR)和总体患者的终点均进行了评估。
结果
该试验总共纳入827例患者，其中697例患者为pMMR，另外130例为dMMR。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组纳入了411例患者，化疗组纳入了416例。
试验结果表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位无进展生存期超过化疗组。在pMMR患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为6.6个月，而化疗组为3.8个月（疾病进展或死亡的风险比[HR]，0.60，95%CI，0.50~0.72；P小于0.001）。对于总体患者，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为7.2个月，相比之下化疗组为3.8个月（HR，0.56；95%CI，0.47~0.66；P小于0.001）（图1）。
图1.无进展生存期[2]
仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的总生存期也优于化疗组（pMMR患者：中位17.4个月vs.12.0个月；HR，0.68；95%CI，0.56~0.84；P小于0.001；总体患者：中位18.3个月vs.11.4个月，HR，0.62；95%CI，0.51~0.75；P＜0.001）（图2）。
图2.无进展生存期[2]
仑伐替尼联合帕博利珠单抗组有88.9%的患者在治疗期间发生3级或以上的不良事件，而化疗组为72.7%。
随访时间相对较短是该研究的主要局限性之一。这可能导致对于治疗反应后续发展的观察不足。此外，尽管“有效性分析”已经达到了试验方案设定的要求，但安全性和有效性的长期监测仍在进行之中。
结论
对于晚期子宫内膜癌，不论是pMMR患者还是总体患者，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的无进展生存期和总生存期均显著超过化疗组。
来源：NEJM医学前沿
翻译、改写：李牧，Dana-Farber Cancer Institute atSt.Elizabeth's Medical Center
参考：
1.MakkerV,Taylor MH,AghajanianC,etal.Lenvatinib plus pembrolizumab in patients withadvanced endometrial cancer.JClin Oncol 2020;38:2981-92.
2.MakkerV,ColomboN,Casado HerráezA,etal.Lenvatinib plus pembrolizumab foradvancedendometrial cancer.NEnglJ Med2022Jan19.DOI:10.1056/NEJMoa2108330(Epubaheadofprint).
