NIPT（noninvasiveprenataltesting，非侵入性产前检测，也称为无创DNA产前检测）从孕10周开始就能进行筛查，对常见的非整倍体异常（21-，13-，18-三体）具有很高的敏感性和特异性。11～13周NT（nuchaltranslucency，颈项透明层）结合血清生物标志物和母亲年龄进行非整倍体筛查的作用则日趋减弱。但NT超声检查对于确定孕周、识别绒毛膜性、检测结构异常等仍有不可取代的作用。目前越来越多孕妇已经接纳在早孕期进行NT和NIPT检查。
大家有遇到过早孕发现NT增厚，但NIPT提示低风险的情况吗，你知道下一步应该怎么办，怎么和孕妇及其家属沟通呢？学习下《PrenatalDiagnosis》杂志2021年发表的这篇综述来一探究竟吧。
何为NT增厚？
NT的正常范围会随胎龄的变化而变化。NT增厚的界定，可用固定阈值（3.0mm或3.5mm），也可用各孕周NT范围的第95或99百分位数。
国际妇产科超声学会（ISUOG）未明确定义，但美国妇产科医师协会（ACOG）和母胎医学协会（SMFM）现在推荐阈值为3.0mm或第99百分位数，两个定义也不相同。
除了传统的3.5mm的固定阈值外，对于NIPT低风险后NT增厚的定义还没有明确的国际共识。如果要使用低于3.5mm的阈值，推荐为第99百分位数，或中位数的1.9倍（1.9MoM），以减少非典型染色体异常的假阳性率。
NIPT低风险代表什么？
NIPT类别不同，检测覆盖范围不同。
NIPT低风险时，不太可能存在常见的常染色体非整倍体，特别是胎儿看上去结构正常的情况下。
但NIPT不能完全排除所有非整倍体。且大多数NIPT并不排除微缺失/微重复和染色体非整倍体的嵌合。
发现NIPT低风险但NT增厚时，接下来要怎么做呢？
病史、详细的产科超声和染色体微阵列检测（而不是核型检测）应作为NT增厚和低风险NIPT妇女评估的一部分。
询问家族史和病史。了解流产、先天性异常、血缘关系、身体和智力残疾等家族史，可能提供关于罕见单基因病等潜在信息。病史可能揭示结构异常的潜在危险因素，如妊娠前糖尿病，致畸原暴露（如感染）等。
12～13周和16周时进行详细胎儿超声检查。大约1/3NT大于等于3.5mm的整倍体胎儿存在结构异常。建议对所有NT增厚的胎儿进行详细的产科专科超声检查。16周超声检查进一步评估NT变化和发现孕早期未见的结构异常。
染色体微阵列检测（chromosomalmicroarray，CMA）。核型正常，NT增厚但有结构异常的胎儿发现额外CMA临床相关异常的几率为7%，孤立性NT增厚胎儿为4%。
NIPT低风险&NT增厚时，CMA检测到染色体异常的几率是多大？
取决于NT增厚的定义、相关结构异常的存在以及NIPT的覆盖范围。
靶向NIPT可能遗漏的最常见的情况包括三倍体、罕见的常染色体三体（通常为嵌合形式，包括限制性胎盘嵌合）、22q11.2微缺失综合征、其他致病性拷贝数变异（copynumbervariant，CNV）和嵌合型X染色体单倍体（mosaicmonosomyX）。
NIPT低风险、NT大于等于3.5mm或大于等于第99百分位数的胎儿产前诊断检出临床显著疾病的频率为3.5%～6.1%。NT3.0～3.4mm或第95～99百分位数的胎儿，检出疾病的风险较低，约1.5%～1.9%。
相关的超声异常的存在增加了染色体异常的风险。
微阵列结果正常，还要做更多的基因检测吗？
所有与NT增厚相关的单基因病中，约有一半属于RAS通路病家族（RASopathyfamily）。
RAS通路病是一组由RAS/丝裂原活化蛋白激酶（RAS/mitogen-activatedproteinkinase，RAS/MAPK）信号通路异常引起的遗传性疾病。涉及20多个基因。以努南综合征（Noonansyndrome，NS）最常见。努南综合征有良好的产前超声表型，包括伴或不伴颈部水囊瘤的NT增厚、水肿、胸腔积液和心脏异常等。
单基因病的诊断通常使用具有定制基因panel的二代测序，或外显子、全基因组测序。孤立性NT增厚、CMA正常的胎儿，RAS病panel检测的预计检出量为1%（即1%检测出有异常），外显子测序为3%～4%。
何时提供外显子测序或RAS通路病panel检测，可能与超声表型出现时间，以及父母希望有关。
测试前后要进行全面咨询。逐渐严重的胎儿表型可有助于检测方式选择、基因选择和变异解释。
20周超声检查正常、CMA也正常时，孩子出生后有问题的几率有多大呢？
20周超声检查正常，颈部水肿消退，CMA正常时，孕妇及家属应放心，生一个有重大健康问题孩子的几率可能并不大于背景风险。全面检测和怀孕正常化之间的平衡是咨询过程中一个重要考虑因素。
虽然大多数主要心脏缺陷在18～22周时可检测到，但也有一小部分可能直到妊娠晚期或出生后才能识别。根据20周前胎儿心脏评估是否充分、父母关注和家族史，可考虑进行24周的胎儿超声心动图。
NT增厚或水肿是妊娠早期严重骨骼发育不良的共同特征；妊娠中期或晚期对长骨的评估可能有助于对骨骼发育不良的进一步检测。
其他的结构缺陷，如肺部或胃肠道异常，甚至到孕晚期都不太可能被超声检出。
作者：胡佳琪
来源：琪头并进公众号
参考文献
Joanne Kelley,George McGillivray,Simon Meagher,etal.Increasednuchal translucency after low-risk noninvasive prenataltesting:What should wetell prospective parents?Prenat Diagn.2021Sep;41(10):1305-1315.
