编者按：2020年10月中山大学第一医院麦秋文医生在《新英格兰杂志医学版》杂志中发表文章引用了瑞典HPV疫苗接种的相关数据，该国接种宫颈癌的10-30岁女性中：未接种疫苗者，宫颈癌发生率5.27/10万；接种宫颈癌疫苗，宫颈癌发生率0.73/10万；按照年龄进一步分层分析，发现接种越早，效果越好。小于17岁前接种，可使宫颈癌发生风险降低88%；而17-30岁者，可降低宫颈癌发生风险53%。
今天我们分享一篇麦秋文、刘军秀医生共同制作的PPT，本课件根据宫颈疫苗国际与国内指南，向各位展示疫苗的类型及临床应用，希望各位有所帮助，也可回答广大女性提出的各种问题，用数据向他们做出推荐。
一、HPV疫苗接种与宫颈癌的发生风险
1、纳入人群
2、研究结果
3、结果与讨论
在瑞典10至30岁的女性中，四价HPV疫苗接种与人群中浸润性宫颈癌的风险显著降低相关。
当根据接种疫苗的年龄进行分层分析时，在年轻时接种疫苗的女性中，浸润性宫颈癌发病率的降低更为显著。
二、人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识
1、专家共识
2、HPV病毒
（1）HPV是双链DNA病毒，可引起人体皮肤黏膜上皮增生主要通过性生活或密切接触传播。
（2）80%以上的女性一生中至少有过一次HPV感染。90%以上可在2年内自然清除，仅不足1%发展至癌前病变和子宫颈癌。
（3）高危型HPV持续性感染是下生猜道高级别上皮内病变和癌发生的必要因素。
（4）高危型：HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68；中危型：HPV26/53/66/73/82；HPV16/18诱发癌变的风险最高。
3、HPV感染
（1）在中国170万例一般人群中开展的HPV流行病学研究发现，最常见的5种HPV型别分别为HPV16(3.52%)HPV52(2.20%)、HPV58(210%)、HPV18(1.20%)和HPV33(1.02%)。
（2）子宫颈细胞学正常女性中，高危型HPV的感染率约为71%，而ASCUS女性感染率为37.1%，LSIL女性感染率为90.9%，HSIL女性感染率为93.06%。
（3）69.1%的子宫颈浸润癌归因于HPV16/18感染。
（4）子宫颈鳞癌中，HPV16(76.7%)和HPV18(78%)感染最常见其次是HPV31(3.2%)HPV52(2.2%)HPV58(2.2%)宫颈腺癌中HPV16和HPV18的感染率分别为35.1%和30.6%。
4、作用机制
HPV疫苗主要诱导机体体液免疫反应，产生中和性抗体，在HPV进入机体时即可与病毒抗原结合，从而防止HPV感染。
疫苗产生的抗体可透过血管壁，在局部上皮组织形成较高浓度。当HPV通过黏膜上皮的细微伤口接触基底层细抱时。位于上皮组织中的抗体即可与病毒结合，发挥中和作用。
5、HPV疫苗
三、HPV疫苗适用人群
1、一般人群
2、HPV感染/细胞学异常女性
HPV感染的女性
因免疫原性过低，HPV自然感染所产生的抗体难以预防相同型别HPV再次感染。HPV疫苗对既往疫苗型别HPV再感染(一过性或持续性HPV感染)的女性具有显著保护效力。
在16~26岁既往感染疫苗型别HPV(血清HPV抗体阳性而子宫颈HPVDNA阴性)的女性中，四价HPV疫苗对疫苗型别HPV再感染或其他未感染疫苗型别HPV所致CIN1+的保护效力达100%。
对24~45岁既往感染疫苗型别HPV的女性，四价HPV疫苗对HPV16/18相关CIN1+的保护效力为66.9%。
对16~26岁已感染疫苗型别HPV的女性，九价HPV疫苗对覆盖型别中其他未感染型别所致的CIN2+的保护效力为91.1%。
细胞学异常的女性
HPV疫苗对细胞学异常女性同样具有较高保护效力。
一项针对约1.4万例16~26岁年轻女性的国际多中心RCT显示:接种九价HPV疫苗6个月后，初始细胞学异常者HPV31/33/45/52/58持续性感染率:HPV疫苗组为8/639(42/万人年)对照组为138/649(770.5/万人年)。
高危型HPV持续性感染风险在疫苗组下降94.6%(95�:89.3%~97.7%)。
中国专家共识
无论是否存在HPV感染或细胞学异常，对适龄女性均推荐接种HPV疫苗(接种之前无需常规行细胞学及HPV检测)
3、下生殖道癌前病变人群
既往下生殖道HSIL的女性是一类特殊群体，治疗后可能再次发生HPV感染或感染持续存在。
HSIL经局部保守治疗后，CIN2+复发率高达5%~10%，浸润痛风险较普通人群高2~4倍。
一项韩国的20~45岁既往HSIL行LEEP术后接种四价HPV疫苗的回顾性分析示，与未接种者相比，接种疫苗可显著降低HPV16/18相关HSIL复发风险，治疗后未接种HPV疫苗是复发的独立危险因素。
2018年意大利前瞻性病例对照研究表明，宫颈病变术后接种四价HPV疫苗对于预防CIN2+复发的保护效力达81.2%。
一项2018年意大利前瞻性RCT研究结果显示，接种四价HPV疫苗显著减低HSIL者接受LEEP术后的LSIL复发率。
既往HSIL患者手术治疗后立即接种HPV疫苗，可诱导子宫颈基底层细胞内产生大量抗体，阻止再生组织自身感染避免HPV进入未感染的基底层细胞，从而避免CIN2+复发。
中国专家共识
推荐既往HSIL接受过消融或切除性治疗的适龄女性接种HPV疫苗。
4、肛门癌前病变/癌治疗史人群
目前针对女性肛门上皮内瘤变(analintraepithelialneoplasia，AIN)/癌治疗史的临床研究有限，研究多以男性为主。
与未接种疫苗的男性相比，四价HPV疫苗可显著降低男男性交(MSM)患者AIN2+复发。
27岁以上既往AIN2+的HIV阳性的MSM患者接种四价HPV疫苗，肛门癌的终身风险降低60.77%。
中国专家共识
推荐既往AIN2+适龄女性，特别是肛门鳞状上皮性癌高风险人群接种HPV疫苗。[包括HIV阳性的女性，既往阴道上皮内瘤变(ValN)2+和外阴上皮内瘤变(VIN)2+的女性患者]
5、遗传易感人群
遗传易感因素可能影响HPV感染的敏感性、持续性以及子宫颈癌的发展速度。环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个体遗传特征决定了肿瘤的易感性。
子宫颈癌的全基因组遗传变异关联性研究(GWAS)分析已识别的多个遗传易感变异位点，发现其多与免疫反应基因有关。
瑞典人群GWAS发现HLA基因(HLA-DPB2等)突变与子宫颈癌易感性显著相关。
中国人群GWAS发现6p21.32位点突变及2个位于EXOC1和GSDMB基因(4g12和17g12)区段的遗传易感变异位点，其编码的蛋白分别与固有免疫和肿瘤细胞增殖有关。
中国专家共识
优先推荐遗传易感位点变异的适龄女性(HLA-DPB2、EXOC1和GSDMB基因突变等)接种HPV疫苗。建议遗传易感人群在首次性行为之前接种，即使性暴露后应尽早接种。
6、高危生活方式人群
性生活过早、多性伴、多孕、多产、吸烟、长期口服避孕药、性传播疾病者等是子宫颈癌的高危因素。
高危生活方式
（1）50%以上的年轻女性在开始性行为性行为后的3年内就会发生HPV感染。
（2）性生活过早、多性伴等因素，是HPV感染的重要协同因素。
（3）青春期女孩下生殖道发育尚未成熟，过早性生活会使子宫颈上皮多次重复暴露于某些细菌或病毒，产生潜在细胞变异。
（4）口服避孕药与HPV感染明显相关，用药时间长(5年以上)者HPV感染风险增加。
中国专家共识
优先推荐高危生活方式的适龄女性尽早接种HPV疫苗，即使已知HPV感染/细胞学异常及既往接受过HSIL治疗者也推荐接种。
7、免疫功能低下人群
（1）HIV感染者
HIV以人体免疫系统CD4+T细胞为攻击目标，CD4+T细胞计数低于200cells/mm3时，细胞免疫几乎完全失去功能。
①18~25岁HIV感染女性接种双价HPV疫苗后免疫反应不受CD4+T细胞计数和HIV病毒载量的影响。
②13~45岁HIV感染女性接种四价HPV疫苗是安全的，且具有免疫原性，其中CD4+T细胞大于200cells/mm者的抗体应答率为85%~100%，小于等于200cells/mm3者的抗体应答率为75%~93%。
中国专家共识
HIVAIDS优先推荐HIV感染的适龄女性接种HPV疫苗。
（2）自身免疫性疾病
包括系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、结缔组织病、干燥综合征、抗磷脂综合征、系统性硬化、大细胞动脉炎、多发性结节性动脉炎、白塞综合征、复发性多软骨炎、周期性发热综合征以及桥本甲状腺炎等。
（3）1型和2型糖尿病。
（4）肾衰竭接受血液透析者.
中国专家共识
推荐患有以上疾病的适龄女性接种HPV疫苗。
推荐肾功能衰竭接受血液透析的适龄女性在病情允许时接种HPV疫苗。对全身脏器功能差、预期寿命有限者不推荐接种。
8、妊娠期女性
接种HPV疫苗的研究数据有限。动物实验未发现接种HPV疫苗对母儿造成不良影响。
（1）二价：在动物实验中未见不良妊娠和子代结局，但缺乏人类研究数据。
一场2015年长期随访研究发现，与未接种HPV松苗的女性相比，接种双价HPV添苗目3个日内受至女性的流产风险无明显增加。国际相关机构曾对奸娠期间意外接种双价HPV疫苗的女性进行注册随访，发现此人群中胎儿先天畸形和自然流产的发生率与普通人群相比并无差异。
（2）四价：在动物实验中亦未发现不良妊娠和子代结局。
一项纳入5项15~45岁女性期临床试验的联合分析显示，接种四价HPV经苗组和安尉剂组女性好娠后白然流产胎儿先天发音异常率均无昂著差异，胎儿晚期死亡率均低于1%
丹麦对近65万例奸娠女性进行的为期7年的四价HPV疫苗接种的安全性观察研究未发现接种HPV疫苗会增加不良奸娠结局。
（3）九价：同样尚无定论。
2014-2017年美国疫苗不良事件报告系统记录了82例接种九价HPV疫苗的妊娠女性信息，自然流产3例(3.7%)阴道出血2例(2.4%)提示接种力价疗苗不增加不启奸娠结局风险。
然而，有研究发现受孕前或受孕后30d内接种九价HPV疫苗者自然流产风险有所增加。
中国专家共识
不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗。若近期准备妊娠，建议推迟至哺乳期后再行接种。若接种后意外妊娠，应停止未完成剂次的接种;已经接种者，先不干预。
9、哺乳期女性
哺乳期女性接种HPV疫苗研究数据尤为缺乏。
2017年ACOG指出哺乳期女性可接种HPV疫苗，该重组疫苗不影响母乳喂养的安全性。
韩国妇科肿瘤学会也认为哺乳期女性可接种九价HPV疫苗。
中国专家共识
虽然目前临床试验尚未观察到血清HPV抗体经母乳分泌，但鉴于多种药物可经母乳分泌，且缺乏哺乳期女性接种HPV疫苗的安全性研究数据。因此，慎重推荐哺乳期女性接种HPV疫苗。
10、专家共识
四、全球战略
来源：阿秀工作室中山一院
作者：麦秋文、刘军秀
