目前新生儿出生缺陷风险来源主要分为三方面，分别是环境因素、遗传因素、两者共同作用或原因不明（约50%）。其中，环境因素占5%~10%，包括化学因素、物理因素、生物因素、营养因素、药物等；遗传因素占40%，包括单基因遗传、多基因遗传、染色体病等。据估计，1%~2%的出生缺陷是由于妊娠期药物暴露引起，70%~90%的孕妇使用过至少一种药物。随着高龄女性比例增加，且患慢性疾病的年龄越来越小，导致怀孕前和妊娠期用药的比例增加，部分女性缺乏自我保护意识，常常在不知怀孕情况下发生药物暴露。如何做好妊娠期药物咨询是困扰临床医生的重要问题，郑州大学第一附属医院主管技师夏俊珂围绕这一问题对妊娠期药物咨询面临的挑战、发展趋势、技术流程等进行详细阐述。

一、妊娠期药物暴露重大致畸事件

（一）反应停悲剧

1951年，德国生产的沙利度胺（商品名反应停）具有中枢神经镇静作用，用于治疗妊娠呕吐，为OTC药。1959年，一位德国妇产科医生发现并报告了服用该药物后出现海豹儿畸形的病例，引起医学界的重视。1961年，该药物撤离市场。但在这10年时间，46个国家的海豹畸形的患者达到1.5~2万人。从此美国修改了新药上市规范。1963年，国际组织开始出生缺陷检测。

（二）异维A酸

1982年，美国上市的异维A酸，用于治疗严重痤疮，可以是水剂、片剂、胶囊等，市场上比较常见。该药物在批准的同时，在孕期使用风险被认定为X类。

异维A酸畸形谱：颅面部改变、耳缺如或异常、腭裂、小额；流产/生长迟缓；认知功能受损、中枢神经系统异常；神经管缺陷；心脏、肾脏畸形；先天性胸腺萎缩。

二、妊娠期药物咨询面临的挑战

1、育龄妇女缺乏科学态度

药物监管松——孕妇自行服用药多，特別是OTC药。

缺乏意识——自我保护意识薄弱，常发生在不知道自己怀孕而吃药的情况。易走两个极端——极度紧张，谈药色变，拒绝药物，或无所谓，自行乱服药。

2、医生咨询技能不足

缺乏循证证据指导——大多数医生药物咨询凭经验。

过度依赖药物说明——部分医生看药品说明书。

知识陈旧——知识更新慢，缺乏最新循证信息。

现有指导依据存在问题——美国FDA妊娠安全用药分类系统停止使用（2015）。

美国FDA妊娠期药物五字母系统存在局限性：部分药物尤其是新药没有被分类（约60-70%）；大多数药物为C类（占60-70%）；大约60%的X类药物没有任何人类数据，如利巴韦林；对药物的风险评定过于简单，缺乏指导临床决策相关的信息；更新慢，不能反映最新的研究进展和信息。

三、妊娠期药物咨询发展趋势

2015年美国FDA弃用自身的FDA妊娠用药安全分类，要求采用循证的风险和获益信息来替换现有的五字母药品分类。慢性病妊娠期用药从“有或无”用药向临床低于致畸剂量但有治疗作用的用药发展，重视临床致畸的剂量效应。循证医学的发展为妊娠期药物咨询带来科学依据，进一步提升咨询水平。循证证据经历了从病例报告、病例对照研究、药物暴露注册系统研究逐渐走向队列研究、系统评价。

四、药物咨询基本知识和概念

（一）畸形形成的基本原理

1、胚胎对致畸因子的敏感性取决于胚胎的基因型以及基因与环境因素相互作用的方式。

2、胚胎在不同胚胎期对致畸因子的敏感性不同。

3、致畸因子以某种特定的方式，即通过某种特定的机制作用于发育中的细胞和组织，从而导致异常胚胎的形成（发病机制）。

4、不论哪种有害物质，引起的异常发育最终在临床上表现为畸形、胎儿生长受限、功能障碍和死亡。

5、有害的环境因素暴露影响胎儿的发育取决于致畸剂的性质。

6、随着致畸因子剂量的增加，异常发育的临床表现从无效应水平逐渐过渡至致死性水平。

（二）循证医学方法和证据强度分级

（三）流行病学调查方法优缺点

1、病例报告

药物致畸性质最初往往是通过临床病例报告而被发现的。这些报告往往来自临床一线敏锐的医生，对引起药物暴露对母胎不良影响非常重视，但不能单纯依靠这种方式来识別有害因素，因为这种方式无法确定致畸原因，且往往是假阳性，也不能提供暴露于致畸原后的致畸风险评估。

2、病例对照研究

病例对照研究是生殖结局研究中应用最为广泛的方法，检验病例组与对照组之间是否因暴露史不同结局也不同。

优势：可用于罕见病研究，且研究耗时相对较短、成本较低，可同时研究多个因素与疾病的关联。

缺点：不适合研究人群暴露比例很低的因素（样本量大），可能存在几种重要的偏倚，包括接触某种物质的回忆偏差、选择对照及确定病例时产生的偏倚，暴露与疾病的时间先后常难以确定（因果关系论证力较低）。

3、队列研究

优势：①在研究结局出现之前，根据是否暴露于某种因素进行分组，避免了回忆偏倚；②可以直接计算暴露组的发病率，确定暴露组发病率与对照组发病率之比，即相对危险度，用来估计暴露于某种因素某种畸形发生风险比没有暴露组所增加的程度；③可同时研究多个结局；④检验病因假说能力较强。

劣势：①研究往往较为耗时、成本高昂；②随访时间长，可能存在依从性问题产生失访偏倚；③由于很多不良生殖结局（如先天畸形）发生率比较低，因此需要的样本量较大且随访时间长；④随访过程中未知因素的引入，或已知因素的变化，可致结局受影响，如孕妇疾病变化。

4、系统评价和Meta分析

系统评价是全面收集相关的所有临床研究，并逐个进行严格评价和分析，必要时进行定量合成的统计学处理，得到综合结论的过程。Meta分析是系统评价中的一种定量分析方法。

优点：克服了传统文献综述的缺点，如主观、缺乏共同原则和步骤，注意统计学是否有意义、等价对待每篇文献、定性而非定量。系统评价能系统、客观地提供科学证据。

缺点：若缺乏相关的临床研究，系统评价不可能进行。或当缺乏相关的或可靠的资料，或研究之间有显著的异质性时，Meta分析就不可能进行。

五、妊娠期药物咨询技术流程

1、确定通用名

目前，药物的通用名通常只有一个，但商品名则可能多达数十个，英文名也是多种，因此要抓住通用名。

2、询问用药情况

询问用药的剂量（特別是每天剂量和总天数）、用药时间（特别是第一次开始使用时间）、疾病诊断和严重程度，必要时询问家族史，同时询问服用叶酸、饮酒、吸烟等情况。

3、确定用药的准确时间

4、在怀孕前不久用药，需要确定药物是否残留

在不知怀孕情况下用药，需要确定药物是否对孕早期胎儿有影响，确定体内残余药物是否存留到致畸敏感期，从而对胎儿产生影响。一般经过6~7个半衰期几乎可以全部清除。

5、获取致畸风险循证证据，进行风险评估

循证文献证据主要来源于：①动物致畸实验；②人类妊娠报告。

整理和总结所有相关文献证据，并不断更新研究结果，从而获得最新的致畸风险咨询信息。根据致畸风险文献研究结果，以及循证证据的等级，指导临床合理使用。

6、结合相关疾病的技术规范，指导妊娠期临床用药

越来越多的疾病诊治技术规范或专家共识中都对涉及妊娠期用药提供了决策依据，来指导临床决策，临床医生应掌握技术规范的要求，并应用于临床咨询中，追踪最新的技术规范，熟悉其内容。

7、结合致畸剂量效应、胎盘通过量、血浆蛋白结合率等，做出风险的综合评估

越来越多的研究开始关注药物致畸剂量效应，但目前大多数药物的致畸剂量效应尚不清楚。

8、综合风险评估后，提出医学建议

医学建议包括终止妊娠、不宜继续妊娠、可以继续妊娠，但必须进行产前诊断、监护等，后续处理依据循证证据和技术规范或专家共识。

六、妊娠期药物咨询医患交流

1、简单而明确告知风险情况

2、告知不良妊娠结局的本底背景数据

药物的致畸风险必须与一般人群畸形发生率背景风险比较后才有意义。本底背景发生率可以是当地数据，也可以是全国的数据，甚至是本机构积累的长序列数据。

3、承认知识的局限性

医生并非无所不知，我们尽全力告诉孕妇我们现在所知道的信息。前提是我们已掌握了目前最新的循证信息，并持续不断更新药物致畸证据。

4、孕前用药原则

孕期用药指导要保证生殖细胞质量，避免造成生殖细胞遗传损伤。男性生殖细胞成熟为有功能的精原细胞需要64天，因此在受孕前2个月内暴露药物有可能导致基因突变。重点关注慢性疾病需要长期使用药物者，如癫痫、精神病、糖尿病、甲状腺疾病等，会同专科确定方案，如果病情允许停药，应当停药至少三个月或三个月经周期后怀孕，或者如果不能停药，让药量维持到最低水平。

怀孕前不久用药注意药物在体内的残留水平，特别是残留到孕早期。

5、妊娠早、晚期用药影响

研究显示，大剂量阿司匹林显示导致动物实验先天畸形的增加，如心脏疾病、神经管缺陷、肢体缺陷等。妊娠早期暴露阿司匹林、布洛芬、茶普生、双氯芬酸和吡罗昔康等的后代有腹裂、肢体短缩、隐睾或心脏缺陷等人类案例报道，但数个大型人群的研究结果没有一致性结论。妊娠晚期应用该类药可能会引起胎儿动脉导管过早关闭，从而引起一系列不良反应，如持久性肺动脉高压、右心肥大，主要发生在34周，甚至更早；有的NSAID病例的发生率达到60%~80%，如吲哚美辛。

最新研究发现，孕期头三个月，胎儿卵巢与布洛芬接触2~7日就会造成生殖细胞储备显著降低，而且无法完全从损伤中恢复。这表明，女性胎儿长期接触布洛芬会对她们未来的生育产生长期影响。

6、妊娠期药物咨询面临的挑战

药物种类繁多：药物的种类和数量增多，且不断涌现出新品种。同一种药物名称繁多，既有通用名，也有商品名等。

致畸信息有限：出于保护胎儿和伦理等原因，孕妇被排除在药物试验之外，因此人体妊娠期药物暴露对胎儿影响的证据有限。动物致畸实验研究外推人类情况时，需要谨慎。说明书中关于妊娠期用药情况，多为禁用或者慎用，难以指导临床决策。

7、做好妊娠期药物咨询，提升一级防控水平

•药物导致的出生缺陷是可控的，可预防的。

•通过药物咨询，减少妊娠期药物暴露，预防药物暴露产生胎儿不良妊娠结局的重大事件。

•育龄妇女能够做到事前干预，主动防控。

•医生通过获取的最新致畸循证信息，科学指导临床决策。

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