【编者按】染色体病是由于各种原因引起的染色体数目和（或）结构异常的疾病。由于染色体上基因众多，因此染色体病常涉及多个器官、系统的形态和功能异常，临床表现多种多样，常表现为综合征。唐氏综合征是其中最常见的一种染色体疾病，目前尚无有效的治疗方法。本文中，郑州大学第一附属医院刘宁主任介绍了唐氏综合征等染色体病的产前筛查与诊断。

一、染色体疾病概述

染色体病是由于各种原因引起的染色体数目和（或）结构异常的疾病。可导致智力障碍、发育迟缓、器官畸形、器官功能损害、性分化发育异常等，给家庭和社会均带来了沉重的负担。

唐氏综合征是临床中较为常见的染色体病，是由于21号染色体上的三体（多余的一个染色体）引起。除染色体整条的数目异常导致的非整倍体异常外，临床上还有一些染色体微缺失、微重复等微小异常引起的染色体病，如威廉姆斯综合征、DiGeorge综合征。

目前染色体病预防的措施包括：

本文将重点阐述染色体病的二级预防措施——产前筛查和产前诊断。

二、染色体病的产前筛查

血清学筛查：目前临床上最常用的就是唐氏综合征的血清学筛查，通过抽取孕妇的外周血，检测血清当中的甲胎蛋白、总HCG或游离β-HCG、游离雌三醇等生化指标，从而评估和判断胎儿患21三体和18三体等染色体疾病的风险。

无创DNA筛查：通过抽取孕妇的外周血，检测血清中的胎儿游离DNA，从而判断胎儿是否患有染色体疾病。

超声筛查：临床应用最早的筛查方法，比血清学筛查和无创DNA筛查适用的群体更为普及和广泛。超声筛查可以通过胎儿结构和超声软指标结果来评估胎儿是否存在罹患染色体疾病的风险。

（一）血清学产前筛查

血清学产前筛查是指在孕9~13＋6周和15~20＋6周对自愿进行产前筛查的孕妇采集病史，签署知情同意书，采集外周血，通过检测母体血清妊娠相关蛋白A、甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、非结合雌三醇和抑制素A等指标，结合孕妇的年龄、体重、孕周、病史等信息，进行综合风险评估，得出其胎儿罹患唐氏综合征、18三体综合征和开放性神经管缺陷（中孕期）的风险度。

1、产前筛查方案

此外还可以在早中孕期做联合筛查，以便于提高筛查染色体病的检出率。

大量研究证实，怀有21三体综合征、神经管缺陷、18三体综合征患儿孕妇的血清学指标，如甲胎蛋白（AFP）、妊娠相关蛋白A（PAPP-A）、β-绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、游离雌三醇（μE3）、抑制素A（Inh-A），整合基质素金属蛋白酶（12ADAM12）、胎盘蛋白13（PP13）、胎盘生长因子（PIGF）等明显异常。

将这些血清标记物结合孕妇的年龄、孕周、体重、病史等重要信息，经过计算机软件的评估，最后可得出孕妇怀有患儿的风险。

2、血清学指标的临床意义

妊娠相关蛋白A(PAPP-A)

PAPP-A降低（＜0.5MoM）与21-三体综合征相关，同时与FGR、早产、子痫前期、死胎等疾病有关。

PAPP-A升高与植入性胎盘风险相关，当PAPP-A（＞2MoM）发生植入性胎盘的风险增加2倍。

甲胎蛋白（AFP）

AFP升高主要用于筛查开放性神经管畸形，此外，其异常升高还与胎盘畸形，胎儿肿瘤，母体肿瘤等有关。

AFP降低主要用于预测唐氏综合征，当AFP≤0.5MOM，唐氏综合征的检出率为37%。

HCG

升高：HCG≥2.0MOM时唐氏综合征风险增加，在排除唐氏综合征之后，其增高与IUGR、早产、妊高症、先兆子痫等有关。

过低：HCG≤0.25MOM时18-三体综合征、13-三体综合征风险增加。

游离雌三醇（μE3）

降低：与唐氏综合征、18三体综合征、结构畸形（无脑儿）、宫内生长发育迟缓、SLOS综合征（致死性多发先天畸形综合征）相关。

升高：尚无明确临床意义。

抑制素A（Inh-A）

升高：增加唐氏综合征、18-三体综合征风险。排除唐氏综合征、18-三体综合征后其升高与妊娠期高血压疾病、子痫前期、胎儿生长受限、流产或死胎等相关。

降低：尚末发现孕中期低水平抑制素A与不良妊娠结局相关。

3、筛查结果咨询

（二）无创DNA产前检测——NIPT

母体外周血含有的cffDNA，几乎全部来源于胎盘滋养层细胞，cffDNA在妊娠4周可检出，8周后含量上升并稳定存在。母体外周血中的cffDNA含量在5%-30%之间。孕周越大外周血中胚胎DNA的含量越高。

NIPT是利用高通量测序技术，检测胎儿染色体异常的产前检测技术。通过采集孕妇外周血，对血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行测序，结合生物信息分析，计算出胎儿患染色体非倍体的疾病风险。

无创DNA产前筛查的发展趋势

·将逐步取代血清学唐氏筛查——一线筛查。

·无创胎儿染色体微缺失、微重复检测。

·无创单基因病、遗传病产前筛查。

·其他技术（单细胞测序、芯片技术）也可用于无创筛查。

未来，通过NIPT有望做到抽取5ml孕妇外周血筛查所有的胎儿遗传性疾病，包括染色体病和单基因病。

（三）染色体病的产前超声筛查

1、21-三体超声畸形谱

脑积水或侧脑室扩大、特殊面容、颈部水囊瘤、NT增厚、房室间隔缺损、十二指肠闭锁、肠道强回声、鼻骨发育异常、肾孟积水、股骨短、足畸形、大拇趾异常、第5指畸形。

2、18-三体超声畸形谱

草莓形头、脉络丛囊肿、胼胝体缺失、Dandy-walker畸形、唇、腭裂及其他面裂、颈部水囊瘤、小下颌畸形、心脏缺损、膈疝、食道闭锁、脐膨出、肾脏畸形、脊髓脊膜膨出、IUGR、肢体短、桡骨发育不全、手指重叠、畸形足。

3、13-三体超声畸形谱

独眼畸形、头发育不全畸胎、猴头畸形、中央唇裂与腭裂、两侧唇裂与腭裂、眼距过近、小头畸形、心脏缺损、脐膨出、肾脏畸形、多指（趾）畸形。

4、DiGeorge综合征

心脏畸形（主动脉弓中断、共同动脉干（CAT）、无肺动脉瓣综合征、伴室间隔缺损的肺动脉闭锁、法洛四联症（TOF）等）。面部畸形、唇腭裂、低位耳、双眼间距增宽。胸腺发育不良。

5、染色体病产前超声表型

超声检查发现以下结构畸形时，应采取介入性产前诊断：全前脑、Dandy-Walker、颜面裂、下颌过小、颈水肿、水囊瘤、膈疝、心脏畸形、脐膨出、十二指肠闭锁、食管闭锁、肠回声增强、肾脏畸形、肢体短小、手指内弯、手指重叠、多指、并指、马蹄足内翻、胎儿生长迟缓等。

软指标：肾孟扩张，心室灶状强回声，脉络丛囊肿，肠管回声增强，单脐动脉，羊水过多，三尖瓣返流等在染色体正常胎儿中可见，当这些软指标单独存在时，不会增加染色体异常的风险。当这些软指标多发或者与其他畸形合并存在时或者存在其他高危因素时，染色体异常的风险会明显增加。

染色体病在胎儿期可以出现部分超声表型，与出生后表型存在差异。因此，了解如何解读产前超声报告，掌握产前诊断的指征，选择最佳的产前诊断方案非常关键。此外，产前遗传学诊断前后的咨询也应得到重视。临床中应不断总结数据，积累经验，以提供更准确的诊断和咨询服务。

三、染色体病产前诊断

产前诊断是通过介入性的产前诊断方法获取胎儿的组织学标本，包括绒毛、羊水、脐带血等，采用遗传学检测方法和技术对胎儿是否存在染色体病进行确诊。

1、产前诊断对象

·35岁以上高龄孕妇

·血清学筛查高风险

·NIPT筛查高风险

·超声筛查可疑胎儿染色体异常

·夫妇一方染色体异常

·医生评估胎儿为染色体高风险

2、介入性产前诊断技术

3、染色体嵌合体的标本选择

产前诊断的不同取材，对应胚胎不同胚层的细胞，在不同标本中检出的嵌合体有不同的意义。

绒毛标本：绒毛组织学结构包含外层的滋养细胞和内层的间充质核心细胞，前者起源于囊胚TE，后者起源于胚外中胚层（EEM），而EEM和胎儿均起源于囊胚ICM，因此，绒毛间充质细胞更具有代表性。

羊水标本：来源包含了外、中、内三个胚层来源的细胞类型，其中既有外胚层表皮脱落细胞、中胚层泌尿系脱落细胞，还有内胚层消化道脱落细胞等。理论上羊水是诊断胎儿嵌合体的最佳样本，可以较全面地代表胎儿的遗传学组成；绝大部分情况下无需进行脐血验证。

脐血标本：来源于中胚层，有一定的局限性，尽量避免采用脐血作为嵌合体产前诊断的单一样本，原则上不适用于嵌合体的筛查和确诊。

4、限制性胎盘嵌合（CPM）

CPM是指胎盘内同时存在两种或多种细胞系，其染色体核型与胎儿存在差异，胎儿染色体核型大多正常。因染色体可疑异常行绒毛穿刺者必要时需孕中期行二次羊膜腔穿刺或脐带血穿刺。

CPM可能会增加不良妊娠结局的风险，如胎儿宫内发育迟缓、妊娠高血压综合征、妊娠流产率增加。穿刺前应充分告知孕妇相关风险。

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