“颈”益求精|山东省立医院宫颈病变特色门诊大讲堂
编者按：近年来，宫颈癌的发病率呈不断上升趋势且趋于年轻化，严重威胁女性健康。宫颈癌病因明确，几乎100%的宫颈癌与高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续性感染有关。在临床中，对于高危型HPV持续感染的患者，尤其是不伴有高级别病变的患者应如何干预？山东省立医院的刘鸣主任在本文中就高危型HPV持续感染与宫颈癌的关系、管理原则以及临床干预等方面进行了详细阐述。
一、高危HPV持续感染与宫颈癌
人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要诱因，也是目前世界范围内唯一发现的可以直接致癌的病毒。上世纪七十年代末，豪森教授发现了HPV感染与宫颈癌的关系，提出了“高危型HPV持续感染是宫颈癌发生的必要条件”，于2008年被授予了诺贝尔医学奖。
HPV是一组主要侵犯人体皮肤黏膜的DNA病毒，它可以引起宫颈癌以及生殖器疣和皮肤疣等疾病。HPV根据致癌性的不同，可分为致癌高危型和非致癌低危型。其中，致癌高危型包括HPV16、18在内的共14种，其他亚型仅可导致低级别上皮内病变，包括皮肤疣、生殖器疣。
高危HPV（HR-HPV）持续感染导致HSIL机制：HR-HPV的持续感染，其基因组DNA会整合入宿主细胞染色体的脆性部位，导致了HPV病毒基因表达的失调，宿主基因的不稳定甚至细胞癌基因的激活，并且HPV-DNA整合到细胞基因组是一件不可逆转事件。
整合态HR-HPV感染可使宫颈癌发生的相关危险度陡增：游离态HPV感染12.9，混合态HPV感染18.4，整合态HPV感染126.3。
HPV感染的发生率：全球100万份样本的调查显示（1995-2009年），在细胞学正常的情况下，HPV感染的前5位是HPV16、18、31、58、52；东亚地区HPV感染率最高的前5位是HPV52、16、51、35、18；中国HPV感染的前3位是HPV16、52、58。
图1
HPV感染的转归-消退时间：HPV52、58、56清除时间长，自然清除较快的是HPV45、33、51。不同亚型的HPV，其自然清除时间是不同的。
图2
图3
90%的女性在1-2年内机体可清除HPV是被高估的。调查研究显示，<30岁妇女，2年内HPV清除率为90%，>30岁妇女，2年内HPV清除率为70%-80%；当无法清除HPV时，机体进入HPV持续感染阶段，持续感染状态的妇女随着年龄增大比例增加。在临床中，年龄较大尤其是绝经后的妇女，清除HPV较为困难。
高危HPV持续感染的定义：目前，WHO、ASCCP、FIGO对HPV持续感染没有明确统一的定义。2013年，AnneF.Rositch等对86项研究中HPV持续感染的定义进行META分析。
HPV检测阳性的次数：73.3%的研究将HPV持续感染定义为随访中≧2次同一型别HPV检测阳性。14.0%的研究定义为随访中≧3次同一型别HPV检测阳性。22.1%的研究用其他定义。
HPV检测间隔时间：31.4%的研究认为两次HPV阳性结果间隔可<6个月；44.2%的研究认为两次HPV阳性结果间隔可在6-12个月；31.4%的研究认为两次HPV阳性结果间隔可>12个月。
HPV检测连续性：14%的研究允许两次HPV阳性检测可不连续；86%的研究要求两次HPV阳性检测必须是连续的。
HPV持续感染的诊断：诊断HPV持续感染至少符合HPV感染≧6-12个月，且是相同型别的HPV感染、连续两次检测为阳性。
HPV持续感染1年强烈预示进展为HSIL或宫颈癌的风险。因此，一般认为时间间隔12个月以上、连续两次以上检测同一型号HPV阳性，为持续性HPV感染（2018年，FIGO）。
HR-HPV持续感染与宫颈癌的关系：HR-HPV持续感染是CIN和CC发生的必要条件。
持续HPV感染可引发整合感染，整合感染是发生癌前病变及宫颈癌的病因。出现持续HPV感染时，平均8-24个月可发生CIN-3，其中HSIL发生率在5%，再平均8-12年可发生宫颈浸润癌。
宫颈环形电切术（LEEP）和宫颈锥切术（CKC）治疗后宫颈HR-HPV的转阴率分别为67.05%及80.00%。
综上所述，高危HPV科学管理的关键是及时清除持续性HPV感染。
高危HPV持续感染的管理原则
HPV持续感染的管理：2017年《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》，对于HPV阳性的患者或者是细胞学和HPV高危亚型联合检测结果异常的患者，根据不同情况，均给予了处理流程的推荐。
图4高危型HPV阳性的处理流程
图5宫颈细胞学异常的处理流程
图6宫颈细胞学＋高危型HPV联合检测结果异常的处理流程
对于转诊阴道镜后，出现低级别病变或者高级别病变的患者，需根据细胞学检查的情况、年龄、妊娠情况、对阴道镜的满意度等因素，决定不同的治疗方案，包括观察（6-12个月复查）、诊断性/治疗性宫颈切除术等。
图7组织病理学确诊LSIL的处理流程
图8组织病理学确诊HSIL的处理流程
但是对于HPV的治疗，目前还没有指南的推荐建议。在临床中，除了按照规范的诊疗流程进行观察随访，还需积极进行临床干预。
高危HPV持续感染的临床干预
根据国际研究进展和中国国情，郎景和院士在2017年第三届CSCCP大会上提出了对高危HPV感染有效管理的四大关键措施，为现阶段我国宫颈癌防治工程的发展指明了方向。
预防感染为先主
治疗感染在期待
筛查实施是基础
CIN管理很重要
HPV致癌模式图：从一过性感染到发生原位癌/浸润癌的概率仅有0.35%，持续时间在10年以上。在此过程中，根据郎景和院士提出的四个关键，可以采取相应措施阻止HPV致癌的发展。
图9
HPV持续感染的综合干预：
1、生活方式调整：a.心理干预；b.运动锻炼；c.避孕套；d.不熬夜；e.戒烟酒；f.健康饮食习惯。
2、健康教育：普及HPV感染相关知识，帮助患者了解病情、缓解焦虑。
3、预防性疫苗的接种：我国已有5款HPV疫苗获批注册。
4、合理使用抗病毒药物(≤LSIL)：对于HPV的治疗目前无特效药物，所有的药物都不是直接作用。但药物可以改变阴道环境，修复损伤的宫颈黏膜细胞，改善局部免疫状态，从而使HPV病毒失活。
5、手术治疗或消融治疗(HSIL)：治疗方式由转化区类型决定。
病例分析
患者：X某，HPV16持续感染7年
2015.1发现感染HPV16、6、11（+），冷冻治疗宫颈及肛门处尖锐湿疣。
2015.4NILM/HPV16（+）/HPV、11（-），之后没有药物治疗。
2016.3NILM/HPV16（+），阴道镜活检病理：CINI，间断用保妇康栓治疗半年。
2016.9HPV16（+），保妇康栓和辛复宁治疗半年。
图10组织病理学确诊LSIL的处理流程
2017.4复查HPV16（+），感染HPV2+年，距上次宫颈活检（CIN1）1年，再次活检，TZ2，病理：HSIL，CIN2-3级累腺，P16（+）；行LEEP术，术后病理：HSIL，CIN3级，切缘阴性。LEEP术后未用药物治疗。
图11组织病理学确诊LSIL的处理流程
2017.10LEEP术后半年复查，HPV16（+），坚持用保妇康栓和辛复宁治疗9个月。
2018.7LEEP术后1年3个月，复查HPV16（+），活检病理：慢宫炎，红卡治疗。
2018.10孕40+天，药流。
2019.4LEEP术后2年，NILM/HPV16（+）持续4年，活检病理：HSIL，CIN2级累腺。
2019.5冷冻治疗1次。
2019.7冷冻术后2个月。复查阴道镜，用曦曦爱8盒。
2019.10复查NILM/HPV16（-）。
2020.1CIN2-3/LEEP刀术后2年8个月，CIN2冷冻术后7个月，HPV16阴性3个月后复查，NILM/HPV16（+），CIN3+，即时风险评估5.85%[16]。
2020.10.10足月顺产一女孩，体健。
2020.11LEEP术后3.5年，冷冻术后1.5年，产后42天，NILM/HPV16（+）。
2021.1产后3月，活检病理：慢宫炎。
2021.9HPV持续阳性6年+，LEEP术后4年+，冷冻术后2年+，产后11个月，NILM/HPV16（+），活检病理：慢宫炎。
2022.5.31HPV16持续阳性7+年，LEEP术后5+年，冷冻术后3年+，二胎顺产一女婴。
2022.8.31HPV-，TCT-。
该病例带给我们的启示是，在治疗过程中，无论是医生还是患者，均给予高度重视，坚持6-12个月随访。根据医生的合理建议，打破了“HPV持续感染不能怀孕”、“感染了HPV不能注射疫苗”、“感染高危HPV病毒不能经阴分娩”等认知误区。
该病例的诊疗过程体现了特鲁多医生墓志铭上名言“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰”。在没有特效药物的情况下，需要医生和患者共同努力和尝试，才有助于获得更好的治疗效果，降低宫颈癌的发生率。
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