妇产医典：子宫内膜癌的主要病因有哪些？

姜洁教授：目前子宫内膜癌发病原因并不十分清楚。

1、传统分型将子宫内膜癌分为两种类型：I型为雌激素依赖型，其发生与体内长期无孕激素拮抗，持续性外源性或内源性雌激素的暴露有关。其类型主要为子宫内膜样腺癌，PTEN基因失活和微卫星不稳定性是常见的分子事件。其发生的危险因素主要有肥胖、高血压、糖尿病、不孕、初潮早和或绝经年龄晚、合并有分泌雌激素的功能性卵巢肿瘤、伴有无排卵性疾病如多囊卵巢综合征以及长期服用外源性雌激素或他昔莫芬等。

II型为非雌激素依赖型，其发生与雌激素无明确关系，其发病机制尚不明确，可能与基因突变有关系。其类型主要为浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等，P53基因突变和HER2基因过度表达是常见的分子事件。

2、但传统的子宫内膜癌分型存在分子交叉的现象，部分病例与病理特征并不完全符合。根据分子分型可以更近一步明确子宫内膜癌分子病因并对危险因素进行分层，从而指导预后。

2013年，TCGA通过高通量测序依据多组学特征和预后的关联性将子宫内膜癌分为4个亚型：POLE突变（DNA聚合酶POLE外切酶结构域发生体细胞突变，该型预后最好）、MSI（指肿瘤细胞中MMR基因异常导致MSI重复，多见于Ⅰ型子宫内膜癌，预后较好）、高拷贝（包括子宫内膜浆液性癌和部分G3级子宫内膜样癌，又称为浆液性癌亚型，预后最差）和低拷贝（多见于Ⅰ型子宫内膜癌，预后介于MSI型与高拷贝型之间）；后进一步简化成ProMisE分型，通过MMR蛋白、p53表达情况及POLE基因检测进行分型（4种分子分型分别为POLEEDM、MMR-D、p53wt和p533abn）；2016年，研究者结合ProMisE分型、CTNNB1exon3和临床病理学因子提出Trans-PORTEC分型。

3、大多数子宫内膜癌为散发性，但5%的子宫内膜癌的发生也与遗传及癌症家族史有关，家族中若有患子宫内膜癌、卵巢癌、肠癌、乳腺癌或Lynch综合症、Cowden综合征、聚合酶校正相关息肉综合征（PPAP）的个体，其家族中的其它女性患子宫内膜癌的风险会增高。

妇产医典：子宫内膜癌患者Lynch综合征的筛查方式有哪些？Lynch综合征患者该如何管理以降低子宫内膜癌和卵巢癌的发病风险？

姜洁教授：Lynch综合征也被称为遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)，是一种常染色体显性遗传性疾病，由错配修复基因种系致病性变异引起。其最常见发生于结直肠癌，也可发展为子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、泌尿及肝胆系统肿瘤等。3%-5%的子宫内膜癌与Lynch有关，Lynch综合征相关的子宫内膜癌是Lynch综合征最常见的肠外前哨癌，预示着LS相关的其他癌症的后续发展风险，需要早期筛查和预防策略来降低癌症相关的发病率和死亡率。

在条件允许时，建议对所有子宫内膜癌患者行Lynch综合征筛查。在条件有限时，至少对以下子宫内膜癌患者进行Lynch综合征筛查：

⑴≤60岁时诊断为子宫内膜癌。⑵任何年龄被诊断为子宫内膜癌，同时具有以下一个或几个危险因素：患者本人同时或先后患有Lynch综合征相关癌症；一位一级亲属在60岁或更年轻时患Lynch综合征相关癌症；病理学检查强烈提示Lynch综合征相关癌症。

针对子宫内膜癌组织进行Lynch综合征的筛查，NCCN指南推荐对确诊的子宫内膜癌患者进行IHC检测MMR蛋白或检测MSI状态，可选择活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本。

如果IHC显示MLH1蛋白表达缺失，应进一步行MLH1启动子甲基化状态分析,若显示MLH1启动子高度甲基化，则为散发性子宫内膜癌。

对存在以下情况的患者则应进行遗传咨询及Lynch综合征相关的MMR基因胚系突变检测以确诊Lynch综合征：

（1）IHC显示PMS2、MSH6或MSH2任一蛋白缺失者；（2）MLH1蛋白表达缺失，但MLH1启动子未发生甲基化者；（3）MSI-H;（4）无论MSI或MMR状态如何，临床上高度怀疑Lynch综合征者（本人有同时或异时发生Lynch综合征相关肿瘤的病史或家族中有个体患子宫内膜癌、结直肠癌或Lynch综合征相关肿瘤）。

MMR免疫组织化学检查和MSI检测对Lynch综合征筛查的敏感性均能达到90％以上，且两者的一致性为90.4%-93.4%，但约30%的MSH6种系突变的内膜癌患者可能表现为MSS，单独进行MSI时可能会漏诊。

对于已确诊Lynch综合征的患者，应进行长期的监测和健康管理。首先应进行充分的健康教育，让Lynch综合征的女性认识到罹患子宫内膜癌、结直肠癌、卵巢癌和其他恶性肿瘤的风险。对子宫内膜癌的筛查，一般可以从35岁开始监测，也可根据患者特定基因突变类型和家族史，来确定开始监测子宫内膜的年龄。建议每年进行子宫内膜取样或经阴超声检查监测子宫内膜及卵巢情况。

其次，携带胚系MLH1、MSH2、MSH6基因突变的女性，完成生育后，可考虑在40岁之前接受预防性的子宫和双附件切除，以降低子宫内膜癌和卵巢癌的发病风险，这类患者术后可采用激素替代治疗，直至自然绝经年龄。在未切除子宫和双侧附件之前，Lynch综合征的女性患者可使用口服避孕药，以降低子宫内膜癌和卵巢癌的发病风险。

妇产医典：子宫内膜癌在临床上有哪些表现？该如何诊断？

姜洁教授：子宫内膜癌的临床变现：阴道流血（多为绝经后阴道流血，尚未绝经者可表现为经量增多、经期延长或月经紊乱）；阴道排液；下腹痛或腰痛（肿瘤侵犯宫颈内口、浸润周围组织或压迫神经）；晚期患者可出现贫血、消瘦、恶病质等症状。

诊断：主要根据病史及临床表现+影像学检查+组织病理学证据

对绝经后阴道流血、绝经期月经紊乱的妇女均应排除子宫内膜癌后再按良性疾病处理；对有子宫内膜癌高危因素及有乳腺癌、子宫内膜癌家族史的绝经前异常阴道流血的妇女，应高度警惕子宫内膜癌。

影像学检查包括妇科超声（可以初步了解子宫体大小、子宫内膜厚度、肌层浸润情况、附件有无占位）、盆腹腔增强MRI或增强CT（可用于评估子宫肿瘤累及范围、盆腹腔淋巴结及其他器官累及情况）。

尚无特异敏感的肿瘤标志物可用于子宫内膜癌的诊断，CA125及人附睾蛋白4（HE4）的检测对子宫内膜癌患者的诊断可能有一定的参考价值。

诊断性刮宫或宫腔镜下活检是最常用的诊断方法。子宫内膜活体组织病理学检查是确诊子宫内膜癌的“金标准”。

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