细胞内钙离子信号稳态是生命活动的关键步骤，受到严格调控。越来越多的证据表明钙离子信号紊乱是阿尔茨海默病（AD）和其他类型的痴呆症的关键病理事件。钙离子信号紊乱主要发生在AD早期，临床症状出现之前，可诱发突触功能障碍。胞质内钙离子浓度增加可促进淀粉样β蛋白斑块（Aβ斑块）和tau蛋白病变，Aβ斑块病变也会增加胞质内钙离子浓度。
机体主要存在三类介导钙离子从胞外进入胞内的钙离子通道：受体控制的钙离子通道、电压依赖式钙离子通道(VGCC)和钙池操纵性钙通道（SOCC）。一般来说，进入到细胞内多余钙离子主要集中在内质网，在胞浆内钙离子下降后，内质网主要通过钙池操纵性钙内流(SOCE)方式增加胞内钙离子浓度。
2024年5月31日比利时Bio-Incubator科技公司GerardGriffioen团队在Science杂志上发现了维持钙离子稳态的小分子骨架蛋白ReS19-T可通过降低胞内钙离子浓度，显著改善AD的核心病理病变。
研究人员通过模拟Tau蛋白和钙离子引起的神经毒性的细胞筛选平台，发现一类可显著恢复胞内钙离子浓度的化合物ReS19-T，其中REM127效果最好。β淀粉样蛋白(Aβ)衍生的可扩散性配体(ADDLs)可引起tau蛋白磷酸化和持续的胞质内钙离子浓度升高，REM127可逆转ADDLs引起的突触丢失和胞质内钙离子浓度升高。
进一步通过分子互作筛选出与REM127密切互作的分子是隔膜蛋白6(SEPT6)，是一种高度保守的鸟苷5′-三磷酸（GTP）结合蛋白，作为细胞骨架成分与SEPT2和SEPT7家族成员一起组装成细胞微丝，也是SOCE关键的调节因子。敲低SEPT6可部分阻断REM127的神经保护作用。
离体实验证实Tau蛋白突变后引起胞质内钙离子浓度升高，SOCE幅度增加，REM127和SOCC抑制剂Pyr6均可阻断上述现象的发生。SOCE主要在内质网膜和细胞质膜接触位点处被激活，Tau蛋白突变可扩大这个接触位点的面积，REM127可缩小接触位点的面积。结构生物学分析发现REM127可影响SEPT6肌动蛋白的稳定。
离体细胞实验表明Tau蛋白突变可引起SEPT6肌动蛋白大面积的重构，失去结构稳定性，而REM127可显著恢复这种结构失稳。因此，Tau蛋白突变可引起SEPT6肌动蛋白结构失稳，增加内质网膜和细胞质膜接触位点面积，激活SOCC通道引起钙离子内流。
TauP301S转基因小鼠（Tau蛋白突变）和APP-Ln模型小鼠海马脑区存在严重的长时程增强障碍，7天口服REM127可明显缓解上述突触可塑性障碍，并能改善空间学习记忆障碍。接受3个月的REM127可减少50%的APP-Ln模型小鼠皮层和海马Aβ斑块沉积，也能减少APP-SAA（另外一种AD模型小鼠）小鼠海马的Aβ斑块沉积和Tau蛋白聚集，也能降低磷酸化Tau蛋白水平，这些结果表明REM127可显著改善AD模型小鼠的核心病理事件。
本文发现了一类具有潜在治疗AD的蛋白ReS19-T，可通过恢复SEPT6肌动蛋白结构稳定性，减少内质网膜和细胞质膜接触，抑制SOCC通道，减少钙离子内流，并能显著减少AD模型小鼠Aβ斑块沉积和Tau蛋白异常积聚。
以上文章来源于神经周K，作者神经周刊
