结合PKMYT1抑制剂RP-6306（lunresertib）和ATR抑制剂RP-3500（camonsertib），可以更有效地靶向治疗CCNE1扩增相关的复制应激。
2024年ESMO靶向抗癌治疗大会（Targeted Anticancer Therapies Congress，TAT）于2月26日至28日在法国巴黎举行。ESMO TAT会议聚焦新靶点和新药物，特别关注早期药物的开发。本文介绍一项通过联合抑制PKYMT1和ATR对CCNE1扩增的卵巢癌和子宫内膜癌进行靶向治疗的研究。
有CCNE1扩增的卵巢癌和子宫内膜癌通常对标准治疗耐药，这是一种尚未满足的临床需求。之前，合成致死筛选研究发现，CDK1调节因子PKMYT1的缺失可通过CCNE1扩增构成合成致死效应。本项研究假设，通过结合PKMYT1抑制剂RP-6306（lunresertib）和ATR抑制剂RP-3500（camonsertib），可以更有效地靶向治疗CCNE1扩增相关的复制应激。
在CCNE1扩增、拷贝数增加或拷贝数降低的妇科癌症细胞中，通过细胞活力实验和细胞克隆形成实验评估PKMYT1抑制剂RP-6306和ATR抑制剂RP-3500的抑制效果。作用机制研究采用了免疫印迹（western blot）、流式细胞术、免疫组织化学、高内容成像（HCI）和基于定量图像的细胞计数法（QIBC）。我们在原位卵巢癌患者来源的异种移植（PDX）模型中检验了单药治疗和联合治疗的体内肿瘤抑制效果。
研究结果显示：
低剂量RP-6306联合RP-3500对扩增的CCNE1细胞的杀伤作用高于未扩增的CCNE1细胞。
在CCNE1扩增的患者来源和细胞系来源的异种移植物中，RP-6306和RP-3500联合治疗产生了持久的抗肿瘤活性，并延长了生存期。
机制方面，低剂量RP-6306联合RP-3500比单药治疗更能促进CDK1活化，以CCNE1依赖的方式快速而有力地诱导成熟前有丝分裂（premature mitosis）、DNA损伤和凋亡。
这些研究发现表明，通过结合RP-6306和RP-3500影响CDK1活性是治疗CCNE1扩增的卵巢癌和子宫内膜癌的一种新的治疗方法。
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