胃肠道间质瘤大于2cm时，外科手术治疗是治疗胃肠道间质瘤的唯一手段，也是无转移病灶时的标准首选治疗。必要时加用药物治疗。
当间质瘤直接小于5cm时，应该扩大2cm切除，当肿瘤直径大于5cm或具有危险度高者，原发在胃的间质瘤可行胃楔形切除、胃大部或全胃切除术。
原发小肠的间质瘤，可行小肠部分切除，食管、十二指肠和直肠原发病灶，局部切除或楔形切除有困难，争取获得病理学确诊，进行术前药物治疗，最大限度保护贲门、幽门功能和减少实施胰十二指肠切除术的可能性。侵及邻近的器官的肿瘤可行联合脏器切除。
