通常情况下，诊断梅毒需要结合患者的病史、临床表现，以及实验室检查等结果来综合判断。由于神经梅毒无法从症状上与其它神经系统疾病相鉴别，因此判断患者是否患有神经梅毒，首先需要做一个脑脊液的检查，特别是脑脊液的梅毒血清学检查。这些试验包括脑脊液的荧光螺旋体抗体吸收试验，梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TPPA）和快速血浆反应素试验（RPR）/甲苯胺红不加热血清学试验（TRUST）。如果梅毒血清学试验是阳性的，就可以排除神经梅毒。
