在全球范围内，子宫颈癌的发病率和死亡率位居女性恶性肿瘤的第4位，严重影响女性的身心健康。新生血管是子宫颈癌靶向治疗的重要靶点之一，目前抗血管生成药物已成为治疗子宫颈癌的重要方法。近日发布的《子宫颈癌抗血管生成药物临床应用指南（2023年版）》为抗血管生成药物在宫颈癌治疗中的规范应用和科学管理提供指导意见，本文对指南要点进行整理，以飨读者。
目前，靶向肿瘤血管新生的药物可分为3类：①靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的大分子单克隆抗体，贝伐（珠）单抗是VEGFR类药物的经典代表，已在我国获批用于晚期、复发和转移性子宫颈癌的治疗。②靶点包括VEGFR的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），阿帕替尼等TKIs也证实对子宫颈癌有效。③重组人血管内皮抑制素。有研究初步证实重组人血管内皮抑制素对子宫颈癌有效，但缺少高质量证据，本指南不做推荐。
1、贝伐（珠）单抗治疗晚期、复发和转移性子宫颈癌的推荐意见
推荐意见1：对于复发、转移、持续和晚期（FIGOⅣB期）子宫颈癌患者，贝伐（珠）单抗联合化疗是一线治疗药物（1级推荐）。
推荐意见2：对于复发、转移、持续和晚期（FIGOⅣB期）子宫颈癌患者，当CPS评分大于等于1分（免疫组化法22C3pharmDxassay）时，推荐顺铂/卡铂+紫杉醇+帕博利珠单抗+贝伐（珠）单抗进行治疗。用药方案为顺铂（50mg/m²）/卡铂（AUC5）+紫杉醇（175mg/m²）+帕博利珠单抗（200mg）+贝伐（珠）单抗（15mg/kg），3周疗，6个疗程后使用帕博利珠单抗（200mg）+贝伐（珠）单抗（15mg/kg），3周疗维持，直至肿瘤进展或毒性反应无法耐受（1级推荐）。
推荐意见3：对于复发、转移、持续和晚期（FIGOⅣB期）子宫颈癌患者，当CPS评分小于1分（免疫组化法22C3pharmDxassay），推荐顺铂/卡铂+紫杉醇+贝伐（珠）单抗进行治疗。用药方案为顺铂（50mg/m²）/卡铂（AUC5）+紫杉醇（175mg/m²）+贝伐（珠）单抗（15mg/kg），3周疗（1级推荐）。
完全缓解（CR）患者6个疗程后使用贝伐（珠）单抗（15mg/kg），3周疗维持，直至肿瘤进展或毒性反应无法耐受。部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）患者可选择顺铂（50mg/m²）/卡铂（AUC5）+紫杉醇（175mg/m²）+贝伐（珠）单抗（15mg/kg），3周疗，持续用药，直至毒性反应无法耐受再使用贝伐（珠）单抗（15mg/kg），3周疗维持治疗（2A级推荐）。
推荐意见4：患者因药物可及性和经济原因无法使用帕博利珠单抗时，也可使用其他免疫检查点抑制剂，如替雷利珠单抗联合贝伐（珠）单抗和化疗［贝伐（珠）单抗和化疗的使用方法同上］，目前已有证据（NCT05247619）支持这一方法的疗效和安全性（2B级推荐）。
推荐意见5：对于复发、转移性子宫颈癌患者，可使用卡度尼利单抗（10mg/kg）+顺铂（50mg/m²）/卡铂（AUC5）+紫杉醇（175mg/m²）+贝伐（珠）单抗（15mg/kg）（3周疗），达CR患者6个疗程后停止化疗，然后用卡度尼利单抗（10mg/kg）+贝伐（珠）单抗（15mg/kg），3周维持治疗。PR或SD患者持续用药直至肿瘤进展或患者无法耐受再使用卡度尼利单抗（10mg/kg）+贝伐（珠）单抗（15mg/kg），3周疗维持治疗（2A级推荐）。
推荐意见6：化疗联合使用贝伐（珠）单抗时，可根据既往药物使用史选择铂类药物，如果患者既往无顺铂使用史或曾接受扩大野放疗（骨髓储备功能受损，对卡铂耐受性差），首选顺铂（1级推荐）。既往有铂类特别是顺铂使用史的患者，可选择卡铂（2A级推荐）。
推荐意见7：替索单抗（TIVDAK）在中国上市前，不推荐在临床研究外的子宫颈癌患者使用替索单抗联合化疗和贝伐（珠）单抗（2A级推荐）。
推荐意见8：尚无证据证实PARP抑制剂对子宫颈癌有效。不推荐在临床研究外的子宫颈癌患者使用PARP抑制剂联合抗血管生成药物（2A级推荐）。
2、评价子宫颈癌患者能否从贝伐（珠）单抗治疗中获益的方法
推荐意见1：子宫颈癌患者接受贝伐（珠）单抗治疗前，可使用Moore标准对获益程度进行评估（2A级推荐）。
*Moore标准包括5个独立危险因素：非裔女性、行为状态（PS）评分大于等于1分（1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动）、盆腔有可测量病灶、既往曾使用铂类药物进行放疗增敏、诊断子宫颈癌到诊断复发的时间间隔小于1年。危险因素0~1个为低危、2~3个为中危、4~5个为高危。
推荐意见2：由于Moore标准未在亚洲女性中进行效能验证，中国患者可参考这一方法决定是否使用贝伐（珠）单抗（3级推荐）。
3、子宫颈癌患者使用贝伐（珠）单抗进展后的治疗
推荐意见：替索单抗在中国上市后，对于已接受多线治疗的子宫颈癌患者，特别是既往有贝伐（珠）单抗使用史的患者，可使用替索单抗，用药方法为2.0mg/kg、最大剂量200mg、3周疗。基于现有证据，使用替索单抗时可以不常规检测组织因子（TF）表达状态（2A级推荐）。
4、TKI治疗晚期、复发和转移子宫颈癌的推荐意见
推荐意见1：对于复发性子宫颈癌，TKI联合免疫治疗具有一定的抗肿瘤作用，可作为TKIs二线应用的首选方式（2A级推荐）。
推荐意见2：单药TKIs的疗效有限，不建议常规使用（2A级推荐）。
推荐意见3：推荐子宫颈癌患者参与针对TKIs疗效的确证性研究（1级推荐）。
5、抗血管生成药物治疗特殊病理类型子宫颈癌的推荐意见
推荐意见1：复发性子宫颈神经内分泌癌患者可使用TPB方案［拓扑替康0.75mg/m²、第1~3天；紫杉醇175mg/m²；贝伐（珠）单抗15mg/kg；3周疗，直至肿瘤进展或患者无法耐受］（2B级推荐）。
推荐意见2：使用TPB方案时建议常规对血小板减少症（CIT）进行Ⅱ级预防（2A级推荐）。
推荐意见：在未发生严重不良反应的情况下，不推荐子宫颈癌治疗中减量使用抗血管生成药物（1级推荐）。
*在子宫颈癌患者接受抗血管生成药物后发生的不良反应中，对治疗决策、患者生存质量和生命安全影响最大的是穿孔和瘘，而在大于等于3级不良反应中，最常见的是高血压、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件。
1、贝伐（珠）单抗相关输液反应
推荐意见1：为降低发生输液反应的风险，使用贝伐（珠）单抗应遵循“9-6-3原则”（2A级推荐）。
*9-6-3原则：首次静脉输注时间持续90min；如果耐受性良好，则第2次输注时间可缩短到60min；如果患者对60min输注也具有良好的耐受性，那么随后所有输注都可以在30min内完成。
推荐意见2：使用贝伐（珠）单抗后发生输液反应时，在可停药或延长给药时间同时给予对症治疗，配制后在2℃~8℃条件下储存时间不宜超过24h（2A级推荐）。
2、瘘和穿孔
推荐意见1：子宫颈癌患者使用抗血管生成药物后发生瘘/穿孔的风险增加，贝伐（珠）单抗和TKIs导致瘘/穿孔的风险相仿，风险评估和处理原则基本一致（1级推荐）。
推荐意见2：既往放疗是贝伐（珠）单抗用药后发生瘘/穿孔的独立风险因素。其他风险因素包括患者合并高血压、有盆腔肿瘤、正在吸烟、严重低蛋白血症和营养不良（2A级推荐）。
推荐意见3：由于瘘/穿孔影响显著，对于既往有放疗史的患者，临床医生可结合Moore标准，评价低危患者使用贝伐（珠）单抗的利弊（2B级推荐）。
推荐意见4：子宫颈癌患者使用抗血管生成药物发生瘘/穿孔后，应终身禁用抗血管生成药物（2A级推荐）。
推荐意见5：子宫颈癌患者使用抗血管生成药物发生瘘/穿孔后，应及时进行多学科会诊。对于既往有放疗史的患者，瘘位于放疗野内时，推荐行尿路或肠道改道，直接行瘘修补术成功率极低（2A级推荐）。
3、高血压
推荐意见1：高血压是使用贝伐（珠）单抗和TKIs后的常见不良反应，以TKIs用药后更为显著，推荐在用药前和整个用药过程中对血压进行监测（1级推荐）。
推荐意见2：使用贝伐（珠）单抗和TKIs后发生高血压时，干预指征和方案建议差异化处理（2A级推荐）。
推荐意见3：使用TKIs后因高血压而需要药物干预时，应避免使用非二氢吡啶类CCB（地尔硫和维拉帕米）（2A级推荐），可首选ACEI或ARB。
*贝伐（珠）单抗导致的高血压：可先使用钙离子受体拮抗剂（CCB），推荐氨氯地平（络活喜5mg，qd）。用药后如果效果欠佳，可加用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）（如培哚普利2mg，qd或氯沙坦50mg，qd）；如果效果仍欠佳，加用吲达帕胺（2.5mg，qd）。使用上述方法如果仍无法达到血压控制标准，建议转高血压专科治疗。
4、蛋白尿
推荐意见1：建议子宫颈癌患者首次使用贝伐（珠）单抗和TKIs前，常规行随机尿常规检查，尿蛋白大于等于1+时行24h尿蛋白定量（2A级推荐）。
推荐意见2：建议子宫颈癌患者在使用贝伐（珠）单抗和TKIs过程中，每3周进行尿常规检测以确定尿蛋白情况。如果随机尿蛋白大于等于2+，则行24h尿蛋白定量测定；24h蛋白尿定量大于2g，应该暂停贝伐（珠）单抗或TKIs，密切观察直至24h蛋白尿定量小于2g才可继续用药（2A级推荐）。
推荐意见3：永久性停用抗血管生成药物的指征为24h蛋白尿定量大于3.5g（诊断肾病综合征），或随机尿常规尿蛋白大于等于2+且24h尿蛋白大于2g持续时间超过3个月（2A级推荐）。
推荐意见4：停用抗血管生成药物2周后，随机尿蛋白4+或24h蛋白尿定量大于2g时，需要肾脏专科协同治疗（2A级推荐）。
5、出血和血栓栓塞事件
推荐意见1：子宫颈癌患者接受抗血管生成药物前，需要常规对出血风险进行筛查，具有以下风险因素的患者应慎用：长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗、既往具有动脉硬化症病史、合并消化性溃疡或有相关病史。如果子宫颈癌患者肿瘤侵犯大血管或患者有肺转移且3个月内发生过肺出血、咯血（大于3mL的鲜红血液），应禁用抗血管生成药物（2A级推荐）。
推荐意见2：子宫颈癌患者接受抗血管生成药物后发生出血事件时，推荐按照《常见不良事件评价标准（CTCAE）》进行评估，评价为2级事件时，应停药；3级事件应终身禁用抗血管生成药物（2A级推荐）。
推荐意见3：使用抗血管生成药物发生血栓栓塞事件时，临床评估和处理基本原则为“事前预防、事中监测、事后应对”。重点在于甄别血栓事件高危人群，具有以下风险因素的患者应慎用：有动脉或静脉血栓栓塞史、年龄＞65岁、合并糖尿病、心脏支架植入史、合并心律失常等心血管疾病（2A级推荐）。
推荐意见4：子宫颈癌患者多有盆腔病灶，容易因血管壁受压而发生血栓事件。因此，使用抗血管生成药物前，推荐常规行下肢血管超声检查以对血栓进行筛查（2B级推荐）。
推荐意见5：子宫颈癌患者使用抗血管生成药物后发生血栓栓塞事件时，应首先确定属于动脉栓塞还是静脉栓塞。发生任何级别动脉血栓事件，应永久停用抗血管生成药物，并立即请专科医师协助诊治。发生大于等于3级静脉栓塞事件（需要紧急医学干预，包括肺栓塞或心脏腔内栓塞）时，需停药至少2周，待稳定后再开始继续用药；发生1~2级静脉栓塞事件时，可在使用低分子肝素的同时继续使用抗血管生成药物（2A级推荐）。
6、其他常见不良反应
包括手足综合征、肝功能异常、胃肠道反应、口腔-黏膜炎等，在使用TKIs的患者中更为常见。
推荐意见：患者需要使用贝伐（珠）单抗时，用药前后6周内禁行重大手术（1级推荐）。
参考文献：中国抗癌协会宫颈癌专业委员会.子宫颈癌抗血管生成药物临床应用指南（2023年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2023,39(12)：1201-1209.
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