高危型HPV感染与宫颈癌的发生密不可分，最新版的国际及国内宫颈癌筛查指南，均推荐高危型HPV检测作为宫颈癌初筛的可行性手段，具有安全性及有效性。临床实际工作中，运用单一高危HPV检测或/及联合细胞学筛查为筛查的策略，对早期诊断宫颈病变及宫颈癌、早日实现“消除宫颈癌”具有重大的临床价值。
宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性肿瘤第3位。迄今业已证明，持续性高危型人乳头状瘤病毒（hr-HPV）感染是宫颈癌的重要致病因素。目前已知的HPV病毒共计200余种，按照基因型不同，分为α、β、γ、μ及ν五大类；致病性较高的高危型HPV均为α属，主要通过性生活传播，持续性感染可导致包括宫颈癌，外阴癌，肛门癌及口咽癌在内的多种恶性肿瘤，这其中又以HPV-16型及HPV-18型为最常见的致癌亚型，约占全部宫颈癌发病的75%。育龄期妇女HPV感染非常普遍，不过85%-90%为一过性感染。
只有少数HPV感染呈持续感染状态，最终导致癌前病变的发生。从HPV感染至癌变，其历程可长达数年乃至十余年之久，这一漫长的“窗口期”为宫颈癌的筛查提供了可能，在技术及资源可及的前提下，做到早期发现、早期诊断、早期治疗已成为可能。
宫颈癌三级预防体系的策略包括：一级预防以宫颈癌疫苗的应用为重点，兼具通过改善生活方式等措施预防宫颈病变及宫颈癌的发生，符合“防未病”理念；二级预防为宫颈病变及宫颈癌的常规筛查，以HPV检测或/及联合细胞学筛查为主要手段，具有指征者转诊阴道镜检查及必要的活检，在此基础上确诊为癌前病变患者予以干预处理，符合“治未病”范畴；三级预防则是对宫颈癌患者规范治疗，以延长患者生存期和提高生存质量为目标，属于传统理念的“治已病”手段。
美国妇产科医师学会（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)宫颈癌筛查指南对于宫颈病变及宫颈癌初筛的界定如下：筛查起始于21岁，21-29岁每3年进行一次细胞学检测；30-65岁每5年进行细胞学及HPV联合检测或每3年进行单独细胞学检测。65岁以上或全子宫切除术后、先前筛查结果均为阴性者终止筛查；既往有CIN2及以上病变（CIN2+）治疗史，建议治疗后1-2年时间进行联合筛查，若检测结果为双阴性，应继续规律筛查至少20年。
后疫苗时代，已接种HPV疫苗的女性，筛查策略也不能因疫苗接种而改变筛查策略[3]。作为ACOG筛查指南的循证基础，早在2004年,美国癌症学会（AmericanCancerSociety，ACS）及美国阴道镜和宫颈病理学会（AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology，ASCCP）的临时指南就已经将高危HPV检测推荐应用于宫颈癌筛查，认为HPV检测能够提高筛查的敏感度和高级别病变的检出率。
2006年Wright等在宫颈癌筛查异常女性管理指南中也肯定了高危HPV检测的价值，认为较高的病变检出率使筛查的保护效力更为明显，进而通过HPV和细胞学联合筛查的患者可拥有更长的筛查间隔，有利于提升患者的依从性。之所以不推荐21-29岁女性常规进行细胞学和HPV联合筛查，原因在于30岁以内性活跃的女性HPV更易感染HPV，并且多为一过性感染，极高的阳性率和较低的特异性，除了卫生经济学角度的考量之外，更多原因在于避免过度诊治。
高危型HPV检测可协助对适宜人群进行分层管理。联合筛查提示HPV阳性而细胞学阴性，可按照以下方案之一处理：
（1）在12个月后再次联合筛查，若再次筛查结果无论HPV抑或细胞学呈阳性，则转诊阴道镜检查，二者均为阴性时回归正常筛查
（2）进行HPV分型检测，若HPV16/18阳性，则直接转诊阴道镜检查，若HPV16/18阴性则于12个月后再次联合筛查。联合筛查结果提示HPV阴性而细胞学为ASCUS患者，可视为阴性结果，按正常流程筛查[6]。高危HPV检测丰富和完善了宫颈癌筛查的手段，对可疑患者的阴道镜检查分流更加系统而清晰。高危HPV筛查作为单一筛查手段时，相对于细胞学检查的敏感性更高，筛查效力几乎等同于联合筛查。HPV阴性患者在6年左右的随访期内，宫颈病变的风险更低。
2015年,ASCCP及妇科肿瘤学会（SocietyforGynecologyOncology，SGO）颁布了高危型HPV检测用于宫颈癌初筛的临时指南。该指南的基本观点大致如下：
（1）高危型HPV检测在安全性及有效性上至少不劣于细胞学检查；
（2）高危型HPV检测作为初筛手段有望替代当前的宫颈癌筛查方法；
（3）开展高危型HPV筛查的时间不应早于25岁；
（4）筛查间隔可不短于每3年一次。按照该时指南的推荐，高危型HPV检验将成为宫颈癌初筛的主要手段，在此基础上利用HPV分型检验及细胞学检查作为分流手段。与ACOG指南相呼应，按照筛查结果，高危HPV检验阴性者继续常规筛查。阳性者行HPV分型检验，其中HPV16/18阳性者直接转诊阴道镜检查，其余12种高危型HPV患者则行细胞学检查。细胞学结果阴性者于12个月之内随访检测，结果判读为ASCUS以上者转诊阴道镜。
次年ACOG指南接受了这一推荐，提出以高危型HPV检测作为宫颈癌初筛方法，可遵照临时指南的方案实施，同时提出了以下若干补充意见：65岁以上既往结果阴性的患者可终止筛查，已行子宫切除者无需进行HPV初筛，非HPV16/18型高危HPV感染者，若细胞学结果为阴性。随后12个月的随访中筛查手段应以联合筛查为主。
高危HPV检测在宫颈癌筛查中的价值之所以得到应有的充分肯定，根植于若干针对宫颈癌筛查的大型RCT研究。如在美国Oakland开展的研究，纳入了30-64岁的100万名女性进行了为期5年的随访；ATHENA实验，纳入了42,000名25-93岁的女性进行了为期3年的随访；两项荟萃分析纳入了意大利NTCC、英国ARTISTIC、瑞典Swedescreen和荷兰POBASCAM四项临床试验及其他7项研究共计12年随访数据，总样本数超过20,000人。
不得不说这是基于庞大数据所汇集的有力证据，可信度毋庸置疑。上述各项研究中所采用的高危HPV及细胞学检测的方式因各地实际差异会有所不同，但所有的研究均证实，高危HPV检测阴性患者，在之后3-5年的随访期内CIN3级及以上病变（CIN3+）的累计发生率低于细胞学检测。较以往以单一细胞学或联合检测的筛查方案，展现出了等效甚至优效的性能，完全可以作为筛查方案。美国北加利福尼亚凯撒健康机构（KaiserPermanenteNorthernCalifornia，KPNC）在Oakland开展的试验证实高危HPV检测结果阴性后其CIN3+病变的3年发病风险低于联合筛查结果阴性后的5年风险，也低于单一巴氏涂片结果阴性后的3年风险。肯定了间隔3年的高危HPV检测至少与间隔5年的联合筛查等效。
欧洲的荟萃分析表明，联合筛查方案中，在检出CIN2/3以及浸润癌患者方面，高危HPV检测提供了超过95%的临床效用，而细胞学分流贡献甚微。ATHENA试验提出，如将HPV检测的初始年龄从30岁降至25岁，将使得阴道镜检查数量翻倍，并可提高约53%的CIN3+病变的检出率，不过这一结论引发了是否因此会导致过度医疗的担忧。在多数欧洲试验中HPV检测的间隔均为三年，并证实HPV阴性情况下，3年内CIN3+病变的发病率不足1%。因此建议在没有其他证据推荐更短和更长的筛查间隔的前提下，将高危HPV检测的筛查间隔定为3年是合情合理的。
高危HPV检测的效力得到临床试验的佐证，但高危HPV检测并非完美无瑕，也有其局限性。Hopenhayn等系统评估了美国多个癌症登记机构的777例宫颈癌组织，其中91%的标本中检出了HPVDNA，换言之，仍有近10%的宫颈癌患者HPV检测结果为阴性，全球范围内计约37%的宫颈腺癌HPV检测为阴性，这不得不让我们做更深层次的思考。不可否认，高危HPV感染是宫颈癌的重要致病因素，但并非唯一因素。我们在实际工作中也发现，并非100%宫颈癌伴有HPV感染，这是以单一高危HPV检测作为筛查手段时所不容忽视的。
2018年美国医疗保健研究与质量局的报告表明，与细胞学结果异常的女性相比，高危HPV检测阳性者的性满意度较低，经历的心理困扰较大；与子宫颈细胞学异常相比，女性面对HPV感染乃至性传播病毒时遭遇的痛苦更大。目前，从专业层面而言，争议更多的是集中在单一HPV检测与联合检测的取舍。其实当我们将思路聚焦于HPV检测的时候，不能忽略了细胞学检测的优势所在。高危HPV检测面对的一个问题是，我们除了得到一份HPV检测报告之外，其余所有信息则一无所获。
相对于HPV检测，细胞学检查有时会更加丰富，甚至有时还会带来意外的发现，如发现除宫颈癌以外的肿瘤，尤其是子宫内膜癌，并且通过解读TBS报告系统，可以协助诊断感染性疾病，如念珠菌及阴道毛滴虫感染等，作为一项筛查手段，偶然的发现也是对疾病诊断的贡献，这似乎对细胞学检验人员提出了更高的要求。当下实际筛查中细胞学取样质量参差不齐，且细胞学检验人员数量缺口较大、水平不一，亟需必要的规范化系统培训。
2019年ASCCP更新的管理指南中，将筛查患者的分流从基于结果的管理更改为以风险为基础的管理，在风险模型的评估中，细胞学检测结果仍占有相当重要的地位，提醒我们单一高危HPV检测取代联合检测，尚待时日。在宫颈癌筛查中，如何达到卫生经济学与安全性的最佳平衡，似乎是一个难以调和的话题。过早或过于频繁的筛查，可能会导致某些不必要过度诊疗。单一细胞学检测以每年一次为正常筛查间隔，经过多年的临床验证，安全效力已为广大人群所接受。联合HPV检测使得当前指南倾向于更长时间间隔的筛查，具有卫生经济学优势。鉴于HPV不等程度的假阴性率和细胞学检查所存在的主观因素，更长的筛查间隔或可伴随潜在的风险增加。宫颈病变的筛查是基于大量人群模型，极小幅度的风险增加最终都会导致潜在宫颈癌患者数量的显著提升。
就高危HPV检测尤其是单一HPV初筛而言，3年的筛查时间间隔拥有临床试验证据的支撑，但仍存在不同的声音，即个体的风险水平应由个人权衡并加以选择，达到医患均可接受的平衡状态，也应值得考量。本文第一部分对于高危型HPV检测的阐述，均建立在指南框定完善的筛查环境下。而在真实世界临床实践中，因地域条件不同，医疗可及资源差异，不可否认会存在着单一HPV检测，联合检测乃至单一细胞学检测并行的现状。
参差不齐的初筛方式会给患者乃至医疗工作者带来不同程度的困扰。在已有两种指南方案的前提下，与先前细胞学检测完全不同的筛查频率，改变患者的理念也许需要付出更多的努力。特别值得注意的是，国内市场存在数百种HPV检测的产品及试剂，产品性能和品质定会有不同，如何指导优选适宜的HPV检测项目，进行筛查和分流也是亟待解答和应该回答的必答题。
针对宫颈癌筛查在当下临床应用实际情况，结合我国当下细胞学及病理学等相关人员亟待系统培训的现状，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（ChineseSocietyforColposcopyandCervicalPathologyofChinaHealthyBirthScienceAssociation，CSCCP）于2017年的专家共识中提出如下处理流程：对于联合筛查中的结果异常患者，若为HPV阴性而细胞学结果为ASCUS，则一年后重复筛查；若HPV阳性而细胞学结果阴性，则行HPV分型检查，其中HPV16/18阳性患者转诊阴道镜检查，非HPV16/18阳性患者及HPV未分型患者一年后复查。
这一方案有机结合了两指南的处理流程及当下我国宫颈癌筛查的现状，具有更加实际的指导意义及可行性。高危型HPV检测作为一项检测项目，其价值的体现根植于具体实施的筛查方案。积极探索更加贴合我国实际的宫颈癌筛查“中国方案”，并结合实际情况作出个体化判断，才能充分发挥HPV检测的价值。
高危型HPV检测无论作为常规联合筛查中的一环，还是作为单一的初筛手段，均有不可取代的重要价值。只有完善宫颈癌筛查的检测和分流手段，方可做到筛查的全面化，系统化。单一高危HPV检测进行宫颈癌的初筛取代现行的联合筛查方案，尚需大样本长期的进一步研究以待夯实。在当下的临床实践中，受地域条件及医疗资源影响，高危型HPV检测与细胞学检测在宫颈癌筛查中的应用堪称“百花齐放”之势，质量判读差别迥异。
我们肯定高危HPV检测在宫颈癌筛查中的价值，理应有勇气去正视HPV检测的局限性以及研究证据的不足之处，进一步开展探索性研究，力争明确各类检验手段的应用指征及适宜人群，尤其是针对不足以充分开展宫颈癌筛查条件的地区。现实情况下，高危HPV检测与细胞学检测往往来自不同的检验部门，在实际的筛查操作中，如何促成HPV与细胞学检验部门的交流联动，提高筛查效率，推进报告模式的改革，也并非是无关紧要的问题。
以上文章来源：张师前公众号作者张师前，石比伯
